Telmisartan för behandling av covid-19-patienter

I slutet av 2019 dök ett nytt coronavirus upp i Wuhan-provinsen, Kina, vilket orsakade lungkomplikationer liknande de som orsakades av SARS-coronaviruset (SARS-CoV) under epidemin 2002-2003. Denna nya sjukdom fick namnet COVID-19 och det orsakande viruset SARS-CoV-2 (Chen, Liu, & Guo, 2020; Li et al., 2020).

Med tanke på att vacciner mot COVID-19 fortfarande är under utveckling och en effektiv behandling mot detta nya coronavirus saknas, testas olika farmakologiska medel i kliniska prövningar utformade av institutioner som WHO eller vetenskapliga enheter i olika länder (C.-C. Lu, Chen och Chang, 2020).

Med hänsyn till egenskaperna hos inträdessättet för detta coronavirus till mänskliga celler genom bindning med Angiotensin Converting Enzime 2 (ACE2) och omfattande vetenskaplig och klinisk evidensinformation om Renin Angiotensin System, hypotesen om involveringen av detta system i patofysiologin av covid-19 föddes (Gurwitz, 2020; Vaduganathan et al., 2020).

SARS-CoV-2-viruset kommer in i luftvägarna och binder, med hjälp av S (Spike)-proteinet på dess yta (efter vars bild termen coronavirus myntats), till membranproteinet ACE2 i typ 2-alveolära celler (R. Lu et al., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric, & Li, 2020). S-protein-ACE2-komplexet internaliseras av endocytos och underlättar inträdet av varje virion i cytoplasman. För varje intracellulärt inträde förloras funktionen hos en ACE2-molekyl, vilket leder till en partiell minskning eller total förlust av den enzymatiska funktionen ACE2 i de alveolära cellerna i lungan som är direkt relaterad till den virala belastningen av luftinokulatet.

ACE2 katalyserar omvandlingen av angiotensin II till angiotensin 1-7. Angiotensin II som verkar på AT1-receptorer orsakar vasokonstriktion, apoptos, proinflammatoriska effekter och fibros. Angiotensin 1-7 som verkar på Mas-receptorer orsakar motsatta effekter: vasodilatation och antiinflammatorisk. Partiell minskning eller total förlust av ACE2-funktion i alveolära celler resulterar i en avvikelse i den homeostatiska balansen i Renin-angiotensinsystemet till förmån för angiotensin II-AT1-receptoraxeln (Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi, & Burns, 2011). Det ökar faktiskt vävnadskoncentrationen av angiotensin II genom att minska dess nedbrytning och minskar koncentrationen av dess fysiologiska antagonist angiotensin 1-7 (Liu et al., 2020).

De kliniska manifestationerna av COVID-19-sjukdomen kommer i grunden att bero på graden av förändring av den homeostatiska balansen i Renin-angiotensinsystemet i lungan och på systemnivå (främst i hjärtat).

Att öka effekterna av angiotensin II på lunginterstitium kan främja apoptos, vilket i sin tur initierar en inflammatorisk process med frisättning av proinflammatoriska cytokiner, vilket skapar en självdriven kaskad (Cardoso et al., 2018). Hos vissa patienter når denna process en sådan klinisk relevans att den kräver extern syretillförsel och i svåra fall uppstår ett akut andningsbesvärssyndrom (ARDS) (detta korrelerar med en akut frisättning -storm- av cytokiner) (Ware & Matthay, 2000).

Baserat på den etiopatogena hypotesen som beskrivs finns det olika farmakoterapeutiska förslag som ska utvärderas genom kliniska prövningar: Rekombinant ACE2-terapi, administrering av medel som syftar till att öka ACE2-nivåerna (t. östradiol), och administrering av läkemedel som minskar den förhöjda aktiviteten av angiotensin II inklusive reninfrisättningshämmare, klassiska ACE-hämmare eller angiotensinreceptor 1-blockerare (ARB).

De flesta patienter som utvecklar COVID-19-sjukdom har initialt feber, vilket tyder på en inflammatorisk process med systemisk frisättning av pyrogena cytokiner. Enligt den beskrivna hypotesen induceras denna inflammation av hämningen av ACE2 och obalansen i renin-angiotensinsystemet i pulmonell interstitium till förmån för angiotensin II-AT1-receptoraxeln. Inför uppkomsten av den inflammatoriska processen är en snabbt effektiv behandling nödvändig för att motverka det kaskadande och självuppehållande fenomenet som beskrivs. Av de olika typerna av läkemedel som nämns ovan anser vi att de snabbaste effektiva kan vara ARB.

Nyligen föreslog Gurwitz (2020) preliminär användning av medel som losartan och telmisartan som alternativa alternativ för behandling av covid-19-patienter innan utvecklingen av ARDS.

ARB används i stor utsträckning för att behandla hypertoni och det finns en riklig klinisk erfarenhet av dess användning, alla representanter för denna grupp kännetecknas av sin utmärkta tolerans; Dessutom har dess biverkningsprofil beskrivits som "placeboliknande (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis, & Goa, 2001).

Den mest lämpliga ARB för att motverka de proinflammatoriska effekterna av angiotensin II hos en patient med ett nyligen positivt covid-19-test bör vara föreningen med de bästa farmakologiska egenskaperna för denna indikation. Från den jämförande analysen av tillgängliga ARB, samlar telmisartan egenskaper som gör det till det bästa farmakologiska verktyget för att utvärdera hypotesen som diskuteras i en klinisk prövning.

Fettlöslighet är relevant för absorption efter oral administrering och för vävnadspenetration. Telmisartan utmärker sig bland alla representanter för ARB för att vara markant mer lipofil, uttryckt både i fördelningskoefficienter (oktanol/neutral pH-buffert), distributionskoefficienter och distributionsvolymer (Vd). Telmisartan har en Vd på cirka 500 L, irbesartan 93 L, och både valsartan och olmesartan, kandesartan och losartan, cirka 17 L.

ARB:s affinitet för AT1-receptorn har mätts genom flera studier, huvudsakligen med användning av radioligandbindningsstudier. Alla AT1-receptorblockerare kännetecknas av att ha liknande affinitetsvärden (pKi eller pIC50, mellan 2 och 19 nM), med losartan och dess aktiva metabolit EXP3174 som lägst och irbesartan, kandesartan och telmisartan högst (Kakuta, Sudoh, Sasamata och Yamagishi , 2005).

Genom att använda isolerad organteknik på blodkärl från olika vävnader och från olika djur har dessa AT1-antagonister en blockerande kraft (pA2) mot angiotensin II i nM-intervallet (losartan, 8,15; irbesartan, 8,52; valsartan, 9,26; telmisartan 9,48; 10.08). Telmisartan har en 10 gånger högre blockerande styrka än losartan (Kakuta et al., 2005).

Funktionella såväl som biokemiska studier som bestämmer dissociationshastigheterna för ARB har visat att dessa läkemedel har en långsam dissociationshastighet som ger dem egenskaper hos pseudo-irreversibla blockerande medel. I den enda jämförande studien med klonade humana AT1-receptorer var halveringstiden för receptordissociation: telmisartan, 213 min; olmesartan, 166 min; kandesartan, 133 min; valsartan, 70 min; losartan, 67 min (Kakuta et al., 2005). Telmisartan är AT1-blockeraren som dissocierar långsammare från receptorn. Denna egenskap kan vara kliniskt relevant eftersom den upprätthåller en längre varaktig blockad som är svår att vända av den endogena agonisten angiotensin II.

Dessutom orsakar telmisartan nedreglering av AT1-receptorn på mRNA- och proteinnivå, uppenbarligen på grund av dess verkan som en partiell agonist av PPAR-gamma (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma). Denna verkan kan bidra till effekterna av telmisartan genom att producera en minskning av antalet AT1-receptorer (Imayama et al., 2006).

Sammanfattningsvis är telmisartan, som absorberas väl efter oral administrering, den ARB som har den längsta plasmahalveringstiden (24 timmar), den når de högsta vävnadskoncentrationerna på grund av sin höga lipidlöslighet och höga distributionsvolym (500 L), och dissocierar långsammare efter bindning till AT1-receptorn, vilket orsakar en till synes irreversibel blockering (Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner, & Liu, 2013).

Denna studie är en öppen randomiserad klinisk fas II-studie för utvärdering av telmisartan hos patienter med covid-19. Kortfattat kommer patienter med bekräftad diagnos av SARS-CoV-2 att randomiseras för att få 80 mg/12 timmar telmisartan (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Buenos Aires, Argentina) plus standardvård eller enbart standardvård kommer att övervakas för utveckling av systemisk inflammation och akut andnödssyndrom. Andra variabler avseende lungfunktion och kardiovaskulär funktion kommer också att utvärderas.

Kliniska studier för att utvärdera säkerheten för Telmisartan hos friska individer eller hos hypertensiva patienter med dagliga doser på upp till 160 mg, fann ingen skillnad mellan de som behandlades med telmisartan och placebogruppen i frekvens och intensitet av biverkningar (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe et al., 2001; Stangier, Su, & Roth, 2000).