Telmisartan per il trattamento dei pazienti COVID-19

Alla fine del 2019, un nuovo coronavirus è emerso nella provincia di Wuhan, in Cina, causando complicazioni polmonari simili a quelle prodotte dal coronavirus della SARS (SARS-CoV) nell'epidemia del 2002-2003. Questa nuova malattia è stata denominata COVID-19 e il virus causativo SARS-CoV-2 (Chen, Liu e Guo, 2020; Li et al., 2020).

Dato che i vaccini contro COVID-19 sono ancora in fase di sviluppo e manca un trattamento efficace contro questo nuovo coronavirus, vari agenti farmacologici sono in fase di sperimentazione in studi clinici progettati da istituzioni come l'OMS o entità scientifiche in diversi paesi (C.-C. Lu, Chen e Chang, 2020).

Tenendo conto delle caratteristiche della modalità di ingresso di questo coronavirus nelle cellule umane attraverso il legame con l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) e di ampie informazioni scientifiche e cliniche sul sistema renina-angiotensina, l'ipotesi del coinvolgimento di questo sistema nella fisiopatologia di COVID-19 (Gurwitz, 2020; Vaduganathan et al., 2020).

Il virus SARS-CoV-2, entra nelle vie aeree e si lega, tramite la proteina S (Spike) sulla sua superficie (dalla cui immagine viene coniato il termine coronavirus), alla proteina di membrana ACE2 nelle cellule alveolari di tipo 2 (R. Lu et al., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric e Li, 2020). Il complesso proteina S-ACE2 è interiorizzato dall'endocitosi e facilita l'ingresso di ciascun virione nel citoplasma. Per ogni ingresso intracellulare, la funzione di una molecola ACE2 viene persa portando a una diminuzione parziale o alla perdita totale della funzione enzimatica ACE2 nelle cellule alveolari del polmone direttamente correlata alla carica virale dell'inoculo aereo.

L'ACE2 catalizza la trasformazione dell'angiotensina II in angiotensina 1-7. L'angiotensina II che agisce sui recettori AT1 provoca vasocostrizione, apoptosi, effetti proinfiammatori e fibrosi. L'angiotensina 1-7 agendo sui recettori Mas provoca effetti opposti: vasodilatazione e antinfiammatori. La diminuzione parziale o la perdita totale della funzione ACE2 nelle cellule alveolari determina una deviazione dell'equilibrio omeostatico del sistema renina-angiotensina a favore dell'asse del recettore dell'angiotensina II-AT1 (Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi, & Burns, 2011). Infatti, aumenta la concentrazione tissutale dell'angiotensina II diminuendone la degradazione e riduce la concentrazione del suo fisiologico antagonista angiotensina 1-7 (Liu et al., 2020).

Le manifestazioni cliniche della malattia COVID-19 dipenderanno fondamentalmente dal grado di alterazione dell'equilibrio omeostatico del sistema renina-angiotensina a livello polmonare e a livello sistemico (principalmente a livello cardiaco).

L'aumento degli effetti dell'angiotensina II sull'interstizio polmonare può promuovere l'apoptosi, che, a sua volta, avvia un processo infiammatorio con rilascio di citochine proinfiammatorie, stabilendo una cascata autoalimentata (Cardoso et al., 2018). In alcuni pazienti questo processo raggiunge una rilevanza clinica tale da richiedere un apporto esterno di ossigeno e nei casi più gravi ne consegue una Sindrome da Distress Respiratorio Acuto (ARDS) (questo è correlato a un rilascio acuto -tempesta- di citochine) (Ware & Matthay, 2000).

Sulla base dell'ipotesi eziopatogenetica descritta, esistono diverse proposte farmacoterapeutiche da valutare attraverso studi clinici: terapia con ACE2 ricombinante, somministrazione di agenti finalizzati all'aumento dei livelli di ACE2 (es. estradiolo) e la somministrazione di farmaci che diminuiscono l'elevata attività dell'angiotensina II inclusi inibitori del rilascio di renina, ACE-inibitori classici o bloccanti del recettore dell'angiotensina 1 (ARB).

La maggior parte dei pazienti che sviluppano la malattia da COVID-19 inizialmente presenta febbre, indicativa di un processo infiammatorio con rilascio sistemico di citochine pirogene. Secondo l'ipotesi descritta, questa infiammazione è indotta dall'inibizione dell'ACE2 e dallo squilibrio del sistema renina-angiotensina nell'interstizio polmonare a favore dell'asse del recettore dell'angiotensina II-AT1. Di fronte all'insorgenza del processo infiammatorio, è necessario un trattamento rapidamente efficace per antagonizzare il fenomeno a cascata e autosostentarsi descritto. Dei diversi tipi di farmaci sopra menzionati, riteniamo che i più rapidamente efficaci possano essere gli ARB.

Recentemente, Gurwitz (2020) ha proposto l'uso provvisorio di agenti come losartan e telmisartan come opzioni alternative per il trattamento di pazienti COVID-19 prima dello sviluppo di ARDS.

Gli ARB sono ampiamente usati per trattare l'ipertensione e c'è un'abbondante esperienza clinica con il suo uso, tutti i rappresentanti di questo gruppo sono caratterizzati dalla loro eccellente tolleranza; Inoltre, il suo profilo di effetti avversi è stato descritto come "placebo like" (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis, & Goa, 2001).

L'ARB più adatto per antagonizzare gli effetti proinfiammatori dell'angiotensina II in un paziente con un recente test COVID-19 positivo dovrebbe essere il composto con le migliori proprietà farmacologiche per questa indicazione. Dall'analisi comparativa degli ARB disponibili, il telmisartan raccoglie proprietà che lo rendono il miglior strumento farmacologico per valutare l'ipotesi in discussione in uno studio clinico.

La liposolubilità è rilevante per l'assorbimento dopo somministrazione orale e per la penetrazione nei tessuti. Telmisartan si distingue tra tutti i rappresentanti degli ARB per essere marcatamente più lipofilo, espresso sia in coefficienti di ripartizione (tampone ottanolo/pH neutro), coefficienti di distribuzione e volumi di distribuzione (Vd). Telmisartan ha una Vd di circa 500 L, irbesartan 93 L, e sia valsartan che olmesartan, candesartan e losartan, circa 17 L.

L'affinità degli ARB per il recettore AT1 è stata misurata da più studi, principalmente utilizzando studi di legame radioligando. Tutti i bloccanti del recettore AT1 sono caratterizzati da valori di affinità simili (pKi o pIC50, tra 2 e 19 nM), con losartan e il suo metabolita attivo EXP3174 che sono i più bassi e irbesartan, candesartan e telmisartan i più alti (Kakuta, Sudoh, Sasamata e Yamagishi , 2005).

Utilizzando la tecnica dell'organo isolato su vasi sanguigni di diversi tessuti e di diversi animali, questi antagonisti dell'AT1 hanno un potere bloccante (pA2) contro l'angiotensina II nell'intervallo nM (losartan, 8,15; irbesartan, 8,52; valsartan, 9,26; telmisartan, 9,48; candesartan, 10.08). Il telmisartan ha un potere bloccante 10 volte superiore rispetto al losartan (Kakuta et al., 2005).

Studi funzionali e biochimici che determinano i tassi di dissociazione degli ARB hanno dimostrato che questi farmaci hanno un tasso di dissociazione lento che conferisce loro caratteristiche di agenti bloccanti pseudo-irreversibili. Nell'unico studio comparativo che utilizzava recettori AT1 umani clonati, le emivite della dissociazione del recettore erano: telmisartan, 213 min; olmesartan, 166 minuti; candesartan, 133 minuti; valsartan, 70 minuti; losartan, 67 minuti (Kakuta et al., 2005). Telmisartan è il bloccante AT1 che si dissocia più lentamente dal recettore. Questa proprietà può essere clinicamente rilevante in quanto mantiene un blocco più duraturo difficile da invertire dall'agonista endogeno angiotensina II.

Inoltre, il telmisartan provoca una sottoregolazione del recettore AT1 a livello di mRNA e di proteine ​​apparentemente a causa della sua azione come agonista parziale del PPAR-gamma (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma). Questa azione può contribuire agli effetti del telmisartan producendo una diminuzione del numero di recettori AT1 (Imayama et al., 2006).

In sintesi, il telmisartan, ben assorbito dopo somministrazione orale, è l'ARB con l'emivita plasmatica più lunga (24 h), raggiunge le più alte concentrazioni tissutali grazie alla sua elevata liposolubilità e all'elevato volume di distribuzione (500 L), e si dissocia più lentamente dopo essersi legato al recettore AT1, causando un blocco apparentemente irreversibile (Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner e Liu, 2013).

Il presente studio è uno studio clinico di fase II randomizzato in aperto per la valutazione del telmisartan nei pazienti con COVID-19. In breve, i pazienti con diagnosi confermata di SARS-CoV-2 saranno randomizzati per ricevere 80 mg/12 ore di telmisartan (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Buenos Aires, Argentina) più cure standard o solo cure standard saranno monitorati per lo sviluppo di infiammazione sistemica e sindrome da distress respiratorio acuto. Saranno valutate anche altre variabili riguardanti la funzione polmonare e la funzione cardiovascolare.

Studi clinici per valutare la sicurezza di Telmisartan in individui sani o in pazienti ipertesi con dosi giornaliere fino a 160 mg, non hanno riscontrato differenze tra quelli trattati con telmisartan e il gruppo placebo nella frequenza e nell'intensità degli effetti avversi (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe et al., 2001; Stangier, Su, & Roth, 2000).