Telmisartan til behandling af COVID-19-patienter

I slutningen af ​​2019 dukkede en ny coronavirus op i Wuhan-provinsen, Kina, der forårsagede lungekomplikationer svarende til dem, der blev produceret af SARS-coronavirus (SARS-CoV) i 2002-2003-epidemien. Denne nye sygdom fik navnet COVID-19 og den forårsagende virus SARS-CoV-2 (Chen, Liu, & Guo, 2020; Li et al., 2020).

Da vacciner mod COVID-19 stadig er under udvikling, og der mangler en effektiv behandling mod denne nye coronavirus, bliver forskellige farmakologiske midler testet i kliniske forsøg designet af institutioner som WHO eller videnskabelige enheder i forskellige lande (C.-C. Lu, Chen og Chang, 2020).

Under hensyntagen til karakteristikaene ved indgangsmåden for denne coronavirus til humane celler gennem binding med Angiotensin Converting Enzime 2 (ACE2) og omfattende videnskabelige og kliniske bevisoplysninger om Renin Angiotensin System, hypotesen om involvering af dette system i patofysiologien af COVID-19 blev født (Gurwitz, 2020; Vaduganathan et al., 2020).

SARS-CoV-2-virussen kommer ind i luftvejene og binder sig ved hjælp af S (Spike)-proteinet på overfladen (efter hvis billede udtrykket coronavirus er opfundet) til membranproteinet ACE2 i type 2-alveolære celler (R. Lu et al., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric, & Li, 2020). S-protein-ACE2-komplekset internaliseres ved endocytose og letter indtrængen af ​​hver virion i cytoplasmaet. For hver intracellulær indtræden går funktionen af ​​et ACE2-molekyle tabt, hvilket fører til et delvist fald eller totalt tab af den enzymatiske funktion ACE2 i de alveolære celler i lungen, der er direkte relateret til den virale belastning af luftpodestoffet.

ACE2 katalyserer transformationen af ​​angiotensin II til angiotensin 1-7. Angiotensin II, der virker på AT1-receptorer, forårsager vasokonstriktion, apoptose, proinflammatoriske virkninger og fibrose. Angiotensin 1-7, der virker på Mas-receptorer, forårsager modsatte virkninger: vasodilatation og anti-inflammatorisk. Delvist fald eller totalt tab af ACE2-funktion i alveolære celler resulterer i en afvigelse af den homøostatiske balance i Renin Angiotensin System til fordel for angiotensin II-AT1 receptoraksen (Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi, & Burns, 2011). Faktisk øger det vævskoncentrationen af ​​angiotensin II ved at mindske dets nedbrydning og reducerer koncentrationen af ​​dets fysiologiske antagonist angiotensin 1-7 (Liu et al., 2020).

De kliniske manifestationer af COVID-19 sygdom vil grundlæggende afhænge af graden af ​​ændring af den homøostatiske balance i Renin Angiotensin System i lungerne og på det systemiske niveau (hovedsageligt i hjertet).

Forøgelse af virkningerne af angiotensin II på lungeinterstitium kan fremme apoptose, som igen initierer en inflammatorisk proces med frigivelse af proinflammatoriske cytokiner, der etablerer en selvdrevet kaskade (Cardoso et al., 2018). Hos visse patienter når denne proces en sådan klinisk relevans, at det kræver ekstern ilttilførsel, og i alvorlige tilfælde opstår et akut respiratorisk distresssyndrom (ARDS) (dette korrelerer med en akut frigivelse -storm- af cytokiner) (Ware & Matthay, 2000).

Baseret på den beskrevne ætiopatogene hypotese er der forskellige farmakoterapeutiske forslag, der skal evalueres gennem kliniske forsøg: Rekombinant ACE2-behandling, administration af midler, der sigter mod at øge ACE2-niveauer (f.eks. østradiol), og administration af lægemidler, der nedsætter den forhøjede aktivitet af angiotensin II, herunder reninfrigivelseshæmmere, klassiske ACE-hæmmere eller angiotensinreceptor 1-blokkere (ARB'er).

De fleste patienter, der udvikler COVID-19 sygdom i starten, har feber, hvilket indikerer en inflammatorisk proces med systemisk frigivelse af pyrogene cytokiner. Ifølge den beskrevne hypotese induceres denne inflammation af hæmningen af ​​ACE2 og ubalancen af ​​renin-angiotensin-systemet i det pulmonale interstitium til fordel for angiotensin II-AT1-receptoraksen. Stillet over for begyndelsen af ​​den inflammatoriske proces er en hurtigt effektiv behandling nødvendig for at modvirke det beskrevne kaskadende og selvopretholdende fænomen. Af de forskellige typer lægemidler nævnt ovenfor mener vi, at den hurtigste effektive kan være ARB'er.

For nylig foreslog Gurwitz (2020) den foreløbige brug af midler som losartan og telmisartan som alternative muligheder for behandling af COVID-19-patienter før udvikling af ARDS.

ARB'er bruges i vid udstrækning til behandling af hypertension, og der er rigelig klinisk erfaring med dets anvendelse, idet alle repræsentanter for denne gruppe er karakteriseret ved deres fremragende tolerance; Desuden er dens bivirkningsprofil blevet beskrevet som "placebo-lignende (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis, & Goa, 2001).

Den mest egnede ARB til at modvirke de proinflammatoriske virkninger af angiotensin II hos en patient med en nylig positiv COVID-19-test bør være forbindelsen med de bedste farmakologiske egenskaber til denne indikation. Fra den komparative analyse af de tilgængelige ARB'er indsamler telmisartan egenskaber, der gør det til det bedste farmakologiske værktøj til at evaluere den hypotese, der diskuteres i et klinisk forsøg.

Fedtopløselighed er relevant for absorption efter oral administration og for vævsgennemtrængning. Telmisartan skiller sig ud blandt alle repræsentanter for ARB'erne ved at være markant mere lipofile, udtrykt både i fordelingskoefficienter (oktanol / neutral pH-buffer), fordelingskoefficienter og distributionsvolumener (Vd). Telmisartan har en Vd på cirka 500 L, irbesartan 93 L, og både valsartan og olmesartan, candesartan og losartan, cirka 17 L.

Affiniteten af ​​ARB'er til AT1-receptoren er blevet målt ved flere undersøgelser, hovedsageligt ved anvendelse af radioligandbindingsundersøgelser. Alle AT1-receptorblokkere er karakteriseret ved at have lignende affinitetsværdier (pKi eller pIC50, mellem 2 og 19 nM), hvor losartan og dets aktive metabolit EXP3174 er den laveste og irbesartan, candesartan og telmisartan den højeste (Kakuta, Sudoh, Sasamata og Yamagishi , 2005).

Ved at bruge isoleret organteknik på blodkar fra forskellige væv og fra forskellige dyr har disse AT1-antagonister en blokerende effekt (pA2) mod angiotensin II i nM-området (losartan, 8,15; irbesartan, 8,52; valsartan, 9,26; telmisartan 9,48; 10.08). Telmisartan har en 10 gange højere blokerende styrke end losartan (Kakuta et al., 2005).

Funktionelle såvel som biokemiske undersøgelser, der bestemmer dissociationshastighederne for ARB'erne, har vist, at disse lægemidler har en langsom dissociationshastighed, der giver dem karakteristika af pseudo-irreversible blokeringsmidler. I det eneste sammenlignende studie med klonede humane AT1-receptorer var halveringstiden for receptordissociation: telmisartan, 213 min; olmesartan, 166 min; candesartan, 133 min; valsartan, 70 min; losartan, 67 min (Kakuta et al., 2005). Telmisartan er AT1-blokkeren, der dissocierer langsommere fra receptoren. Denne egenskab kan være klinisk relevant, da den opretholder en længerevarende blokade, som er svær at reversere af den endogene agonist angiotensin II.

Desuden forårsager telmisartan nedregulering af AT1-receptor på mRNA- og proteinniveau tilsyneladende på grund af dets virkning som en delvis agonist af PPAR-gamma (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma). Denne virkning kan bidrage til virkningerne af telmisartan ved at producere et fald i antallet af AT1-receptorer (Imayama et al., 2006).

Sammenfattende er telmisartan, som absorberes godt efter oral administration, den ARB med den længste plasmahalveringstid (24 timer), det når de højeste vævskoncentrationer på grund af dets høje lipidopløselighed og høje distributionsvolumen (500 L), og dissocierer langsommere efter binding til AT1-receptoren, hvilket forårsager en tilsyneladende irreversibel blokering (Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner, & Liu, 2013).

Nærværende undersøgelse er et åbent, randomiseret fase II klinisk forsøg til evaluering af telmisartan hos COVID-19 patienter. Kort fortalt vil patienter med bekræftet diagnose af SARS-CoV-2 blive randomiseret til at modtage 80 mg/12 timer telmisartan (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Buenos Aires, Argentina) plus standardbehandling eller standardbehandling alene vil blive overvåget for udvikling af systemisk inflammation og akut respiratorisk distress syndrom. Andre variabler vedrørende lungefunktion og kardiovaskulær funktion vil også blive evalueret.

Kliniske undersøgelser til evaluering af sikkerheden af ​​Telmisartan hos raske personer eller hos hypertensive patienter med daglige doser på op til 160 mg fandt ingen forskel mellem dem, der blev behandlet med telmisartan og placebogruppen i hyppighed og intensitet af bivirkninger (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe et al., 2001; Stangier, Su, & Roth, 2000).