Telmisartan pour le traitement des patients COVID-19

Fin 2019, un nouveau coronavirus est apparu dans la province de Wuhan, en Chine, provoquant des complications pulmonaires similaires à celles produites par le coronavirus du SRAS (SRAS-CoV) lors de l'épidémie de 2002-2003. Cette nouvelle maladie a été nommée COVID-19 et le virus causal SARS-CoV-2 (Chen, Liu, & Guo, 2020 ; Li et al., 2020).

Étant donné que des vaccins contre le COVID-19 sont encore en développement et qu'un traitement efficace contre ce nouveau coronavirus fait défaut, divers agents pharmacologiques sont testés dans des essais cliniques conçus par des institutions telles que l'OMS ou des entités scientifiques de différents pays (C.-C. Lu, Chen et Chang, 2020).

Compte tenu des caractéristiques du mode d'entrée de ce coronavirus dans les cellules humaines par liaison avec l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) et de nombreuses informations scientifiques et cliniques sur le système rénine angiotensine, l'hypothèse de l'implication de ce système dans la physiopathologie de COVID-19 est né (Gurwitz, 2020 ; Vaduganathan et al., 2020).

Le virus SARS-CoV-2 pénètre dans les voies respiratoires et se lie, au moyen de la protéine S (Spike) à sa surface (d'après l'image de laquelle le terme coronavirus est inventé), à la protéine membranaire ACE2 dans les cellules alvéolaires de type 2 (R. Lu et al., 2020 ; Wan, Shang, Graham, Baric et Li, 2020). Le complexe protéine S-ACE2 est internalisé par endocytose et facilite l'entrée de chaque virion dans le cytoplasme. Pour chaque entrée intracellulaire, la fonction d'une molécule ACE2 est perdue entraînant une diminution partielle ou une perte totale de la fonction enzymatique ACE2 dans les cellules alvéolaires du poumon directement liée à la charge virale de l'inoculum aérien.

L'ACE2 catalyse la transformation de l'angiotensine II en angiotensine 1-7. L'angiotensine II agissant sur les récepteurs AT1 provoque une vasoconstriction, une apoptose, des effets pro-inflammatoires et une fibrose. L'angiotensine 1-7 agissant sur les récepteurs Mas provoque des effets opposés : vasodilatateurs et anti-inflammatoires. Une diminution partielle ou une perte totale de la fonction ACE2 dans les cellules alvéolaires entraîne une déviation de l'équilibre homéostatique du système rénine angiotensine en faveur de l'axe des récepteurs de l'angiotensine II-AT1 (Paz Ocaranza et al., 2020 ; Tikellis, Bernardi, & Burns, 2011). En effet, il augmente la concentration tissulaire de l'angiotensine II en diminuant sa dégradation et réduit la concentration de son antagoniste physiologique l'angiotensine 1-7 (Liu et al., 2020).

Les manifestations cliniques de la maladie COVID-19 dépendront fondamentalement du degré d'altération de l'équilibre homéostatique du système rénine-angiotensine dans les poumons et au niveau systémique (principalement au niveau du cœur).

L'augmentation des effets de l'angiotensine II sur l'interstitium pulmonaire peut favoriser l'apoptose, qui, à son tour, initie un processus inflammatoire avec libération de cytokines pro-inflammatoires, établissant une cascade auto-alimentée (Cardoso et al., 2018). Chez certains patients, ce processus atteint une pertinence clinique telle qu'il nécessite un apport externe d'oxygène et, dans les cas graves, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) s'ensuit (ceci est en corrélation avec une libération aiguë -tempête- de cytokines) (Ware & Matthay, 2000).

Sur la base de l'hypothèse étiopathogénique décrite, il existe différentes propositions pharmacothérapeutiques à évaluer par le biais d'essais cliniques : thérapie ACE2 recombinante, administration d'agents visant à augmenter les niveaux d'ACE2 (par ex. estradiol) et l'administration de médicaments qui diminuent l'activité élevée de l'angiotensine II, y compris les inhibiteurs de la libération de rénine, les inhibiteurs classiques de l'ECA ou les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine 1 (ARA).

La plupart des patients qui développent la maladie COVID-19 ont initialement de la fièvre, indiquant un processus inflammatoire avec libération systémique de cytokines pyrogènes. Selon l'hypothèse décrite, cette inflammation est induite par l'inhibition de l'ACE2 et le déséquilibre du système rénine angiotensine dans l'interstitium pulmonaire en faveur de l'axe récepteur angiotensine II-AT1. Face à l'apparition du processus inflammatoire, un traitement rapidement efficace est nécessaire pour contrarier le phénomène en cascade et auto-entretenu décrit. Parmi les différents types de médicaments mentionnés ci-dessus, nous considérons que les plus rapidement efficaces peuvent être les ARA.

Récemment, Gurwitz (2020) a proposé l'utilisation provisoire d'agents tels que le losartan et le telmisartan comme options alternatives pour traiter les patients COVID-19 avant le développement du SDRA.

Les ARA sont largement utilisés pour traiter l'hypertension et il existe une abondante expérience clinique de leur utilisation, tous les représentants de ce groupe se caractérisant par leur excellente tolérance ; De plus, son profil d'effets indésirables a été décrit comme "de type placebo (Schumacher & Mancia, 2008 ; Sharpe, Jarvis, & Goa, 2001).

L'ARA le plus adapté pour antagoniser les effets pro-inflammatoires de l'angiotensine II chez un patient ayant un test COVID-19 positif récent doit être le composé ayant les meilleures propriétés pharmacologiques pour cette indication. De l'analyse comparative des ARA disponibles, le telmisartan rassemble des propriétés qui en font le meilleur outil pharmacologique pour évaluer l'hypothèse en discussion dans un essai clinique.

La liposolubilité est pertinente pour l'absorption après administration orale et pour la pénétration tissulaire. Le telmisartan se distingue parmi tous les représentants des ARA par une nette plus grande lipophilie, exprimée à la fois en coefficients de partage (octanol/tampon pH neutre), en coefficients de distribution et en volumes de distribution (Vd). Le telmisartan a un Vd d'environ 500 L, l'irbésartan de 93 L et le valsartan et l'olmésartan, le candésartan et le losartan d'environ 17 L.

L'affinité des ARB pour le récepteur AT1 a été mesurée par plusieurs études, principalement à l'aide d'études de liaison de radioligands. Tous les bloqueurs des récepteurs AT1 se caractérisent par des valeurs d'affinité similaires (pKi ou pIC50, entre 2 et 19 nM), le losartan et son métabolite actif EXP3174 étant les plus faibles et l'irbésartan, le candésartan et le telmisartan les plus élevés (Kakuta, Sudoh, Sasamata et Yamagishi , 2005).

En utilisant la technique de l'organe isolé sur des vaisseaux sanguins de différents tissus et de différents animaux, ces antagonistes AT1 ont un pouvoir bloquant (pA2) contre l'angiotensine II dans la gamme nM (losartan, 8,15 ; irbésartan, 8,52 ; valsartan, 9,26 ; telmisartan 9,48 ; candésartan, 10.08). Le telmisartan a un pouvoir bloquant 10 fois plus élevé que le losartan (Kakuta et al., 2005).

Des études fonctionnelles ainsi que biochimiques déterminant les vitesses de dissociation des ARA ont montré que ces médicaments ont une vitesse de dissociation lente qui leur confère des caractéristiques d'agents bloquants pseudo-irréversibles. Dans la seule étude comparative utilisant des récepteurs AT1 humains clonés, les demi-vies de dissociation des récepteurs étaient : telmisartan, 213 min ; olmésartan, 166 min; candésartan, 133 min; valsartan, 70 min ; losartan, 67 minutes (Kakuta et al., 2005). Le telmisartan est l'anti-AT1 qui se dissocie plus lentement du récepteur. Cette propriété peut être cliniquement pertinente car elle maintient un blocage plus durable difficile à inverser par l'angiotensine II endogène agoniste.

De plus, le telmisartan provoque une régulation négative du récepteur AT1 au niveau de l'ARNm et des protéines, apparemment en raison de son action en tant qu'agoniste partiel du PPAR-gamma (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma). Cette action peut contribuer aux effets du telmisartan en produisant une diminution du nombre de récepteurs AT1 (Imayama et al., 2006).

En résumé, le telmisartan, qui est bien absorbé après administration orale, est l'ARA avec la demi-vie plasmatique la plus longue (24 h), il atteint les concentrations tissulaires les plus élevées en raison de sa grande solubilité dans les lipides et de son volume de distribution élevé (500 L), et se dissocie plus lentement après la liaison au récepteur AT1, provoquant un blocage apparemment irréversible (Kakuta et al., 2005 ; Michel, Foster, Brunner, & Liu, 2013).

La présente étude est un essai clinique de phase II randomisé ouvert pour l'évaluation du telmisartan chez les patients COVID-19. En bref, les patients avec un diagnostic confirmé de SRAS-CoV-2 seront randomisés pour recevoir 80 mg/12h de telmisartan (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Buenos Aires, Argentine) plus des soins standard ou des soins standard seuls seront surveillés pour le développement de inflammation systémique et syndrome de détresse respiratoire aiguë. D'autres variables concernant la fonction pulmonaire et la fonction cardiovasculaire seront également évaluées.

Des études cliniques visant à évaluer l'innocuité du telmisartan chez des individus en bonne santé ou chez des patients hypertendus avec des doses quotidiennes allant jusqu'à 160 mg, n'ont trouvé aucune différence entre les personnes traitées par le telmisartan et le groupe placebo en termes de fréquence et d'intensité des effets indésirables (Schumacher & Mancia, 2008 ; Sharpe et al., 2001 ; Stanger, Su et Roth, 2000).