COVID-19 患者の治療のためのテルミサルタン

2019年後半、中国の武漢省で新しいコロナウイルスが出現し、2002年から2003年の流行でSARSコロナウイルス（SARS-CoV）によって引き起こされたものと同様の肺合併症を引き起こしました. この新しい病気は、COVID-19 とその原因ウイルス SARS-CoV-2 と名付けられました (Chen, Liu, & Guo, 2020; Li et al., 2020)。

COVID-19 に対するワクチンがまだ開発中であり、この新しいコロナウイルスに対する効果的な治療法が不足していることを考えると、WHO などの機関やさまざまな国の科学団体によって設計された臨床試験で、さまざまな薬理学的薬剤がテストされています (C.-C. Lu、Chen、およびChang、2020）。

アンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) との結合によるこのコロナウイルスのヒト細胞への侵入様式の特徴と、レニン アンジオテンシン システムに関する広範な科学的および臨床的証拠情報を考慮して、病態生理学におけるこのシステムの関与の仮説COVID-19 の

SARS-CoV-2 ウイルスは気道に入り、その表面にある S (スパイク) タンパク質 (コロナウイルスという用語はそのイメージにちなんで名付けられました) によって、2 型肺胞細胞の膜タンパク質 ACE2 に結合します (R. Lu et al., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric, & Li, 2020)。 S タンパク質-ACE2 複合体は、エンドサイトーシスによって内在化され、各ビリオンの細胞質への侵入を促進します。 細胞内侵入ごとに、1 つの ACE2 分子の機能が失われ、空気接種のウイルス負荷に直接関係する肺の肺胞細胞の酵素機能 ACE2 が部分的に減少または完全に失われます。

ACE2 は、アンギオテンシン II からアンギオテンシン 1-7 への変換を触媒します。 AT1 受容体に作用するアンギオテンシン II は、血管収縮、アポトーシス、炎症誘発効果、および線維症を引き起こします。 Mas 受容体に作用するアンギオテンシン 1-7 は、血管拡張と抗炎症という反対の効果を引き起こします。 肺胞細胞における ACE2 機能の部分的な減少または完全な喪失は、アンギオテンシン II-AT1 受容体軸に有利なレニン アンギオテンシン系の恒常性バランスの逸脱をもたらします (Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi, & Burns, 2011)。 実際、アンギオテンシン II の分解を減少させることにより、アンギオテンシン II の組織濃度を増加させ、その生理学的アンタゴニストであるアンギオテンシン 1-7 の濃度を低下させます (Liu et al., 2020)。

COVID-19 疾患の臨床症状は、基本的に、肺および全身レベル (主に心臓) におけるレニン アンギオテンシン システムの恒常性バランスの変化の程度に依存します。

肺間質に対するアンギオテンシン II の効果を高めると、アポトーシスが促進され、炎症誘発性サイトカインの放出を伴う炎症プロセスが開始され、セルフパワーのカスケードが確立されます (Cardoso et al., 2018)。 特定の患者では、このプロセスは外部酸素供給を必要とするような臨床的関連性に達し、重症の場合、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) が続きます (これはサイトカインの急性放出 - ストーム - と相関します) (Ware & Matthay, 2000)。

説明されている病因仮説に基づいて、臨床試験を通じて評価されるさまざまな薬物療法の提案があります。組換え ACE2 療法、ACE2 レベルの上昇を目的とした薬剤の投与 エストラジオール)、およびレニン放出阻害剤、古典的な ACE 阻害剤またはアンジオテンシン受容体 1 遮断薬 (ARB) を含むアンギオテンシン II の上昇した活性を低下させる薬物の投与。

COVID-19 疾患を発症したほとんどの患者は、最初に発熱があり、発熱性サイトカインの全身放出を伴う炎症プロセスを示しています。 記述された仮説によれば、この炎症は、ACE2 の阻害と、アンギオテンシン II-AT1 受容体軸に有利な肺間質のレニン アンギオテンシン系の不均衡によって誘発されます。 炎症過程の開始に直面して、記述されたカスケードおよび自己持続現象に拮抗するために、迅速に効果的な治療が必要です。 上記のさまざまな種類の薬の中で、最も効果が速いのは ARB であると考えられます。

最近、Gurwitz (2020) は、ARDS の発症前に COVID-19 患者を治療するための代替オプションとして、ロサルタンやテルミサルタンなどの薬剤の暫定的な使用を提案しました。

ARB は高血圧の治療に広く使用されており、その使用には豊富な臨床経験があり、このグループのすべての代表者は優れた耐性を特徴としています。さらに、その副作用プロファイルは「プラセボのようなもの」と表現されています (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis, & Goa, 2001)。

最近 COVID-19 検査で陽性となった患者におけるアンギオテンシン II の炎症誘発効果に拮抗するのに最も適した ARB は、この適応症に最適な薬理学的特性を持つ化合物でなければなりません。 利用可能な ARB の比較分析から、テルミサルタンは、臨床試験で議論されている仮説を評価するための最良の薬理学的ツールとなる特性を収集します。

脂肪溶解性は、経口投与後の吸収と組織浸透に関連しています。 テルミサルタンは、分配係数 (オクタノール/中性 pH バッファー)、分配係数、および分配体積 (Vd) の両方で表される、著しく親油性が高いことで、ARB のすべての代表の中で際立っています。 テルミサルタンの Vd は約 500 L、イルベサルタンは 93 L、バルサルタンとオルメサルタン、カンデサルタンとロサルタンは約 17 L です。

AT1受容体に対するARBの親和性は、主に放射性リガンド結合研究を使用した複数の研究によって測定されています。 すべての AT1 受容体遮断薬は、同様の親和性値 (pKi または pIC50、2 ～ 19 nM) を持つことを特徴とし、ロサルタンとその活性代謝物 EXP3174 が最も低く、イルベサルタン、カンデサルタン、およびテルミサルタンが最も高い (角田、須藤、笹俣、および山岸) 、2005）。

さまざまな組織およびさまざまな動物からの血管に臓器摘出技術を使用すると、これらの AT1 アンタゴニストは、nM 範囲のアンギオテンシン II に対して遮断力 (pA2) を持っています (ロサルタン、8.15; イルベサルタン、8.52; バルサルタン、9.26; テルミサルタン 9.48; カンデサルタン、 10.08)。 テルミサルタンは、ロサルタンよりも 10 倍高い遮断効力を持っています (Kakuta et al., 2005)。

ARBの解離速度を決定する機能的および生化学的研究により、これらの薬物は解離速度が遅いため、疑似不可逆的遮断剤の特徴が得られることが示されています。 クローン化されたヒトAT1受容体を使用した唯一の比較研究では、受容体解離の半減期は次のとおりでした：テルミサルタン、213分。オルメサルタン、166分。カンデサルタン、133分。バルサルタン、70分。 losartan、67 分 (Kakuta et al., 2005)。 テルミサルタンは、受容体からよりゆっくり解離する AT1 ブロッカーです。 この特性は、内因性アゴニストであるアンギオテンシン II によって元に戻すのが困難な長期にわたる遮断を維持するため、臨床的に関連している可能性があります。

さらに、テルミサルタンは明らかに、PPAR-ガンマ (ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ) の部分アゴニストとしての作用により、mRNA およびタンパク質レベルで AT1 受容体のダウンレギュレーションを引き起こします。 この作用は、AT1 受容体の数を減少させることにより、テルミサルタンの効果に寄与する可能性があります (Imayama et al., 2006)。

要約すると、経口投与後によく吸収されるテルミサルタンは、血漿中半減期が最も長い ARB であり (24 時間)、その高い脂溶性と大量の分布 (500 L) により、最高の組織濃度に達します。 AT1 受容体に結合した後、よりゆっくりと解離し、明らかに不可逆的なブロックを引き起こします (Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner, & Liu, 2013)。

本研究は、COVID-19 患者におけるテルミサルタンの評価のための非盲検ランダム化第 II 相臨床試験です。 簡単に説明すると、SARS-CoV-2 の診断が確定した患者は、80 mg/12 時間のテルミサルタン (Bertel®、Laboratorio Elea Phoenix、ブエノスアイレス、アルゼンチン) と標準治療を受けるように無作為に割り付けられます。全身性炎症および急性呼吸窮迫症候群。 肺機能および心血管機能に関する他の変数も評価されます。

健康な個人または高血圧患者におけるテルミサルタンの安全性を評価するための臨床研究では、1 日最大 160 mg の用量で、テルミサルタンで治療された患者とプラセボ群の間で副作用の頻度と強度に違いは見られませんでした (Schumacher & Mancia, 2008; Sharpe et al., 2001; Stangier, Su, & Roth, 2000)。