Innovatiivinen kokeilu NF2:n kohdistettujen hoitojen vaikutuksen ymmärtämiseksi (INTUITT-NF2)

PÄÄPROTOKOLLA:n kelpoisuus:

Sisällyttämiskriteerit:

- Potilailla on oltava patogeeninen variantti NF2-geenissä (joko ituradassa tai kahdessa NF2:een liittyvässä kasvaimessa) TAI vahvistettu NF2-diagnoosi, joka täyttää National Institute of Healthin (NIH) kriteerit tai Manchesterin kriteerit:

NIH-kriteerit sisältävät:

• Kahdenväliset vestibulaariset schwannomas, OR
• Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF2 ja JOKO yksipuolinen kahdeksas hermomassa TAI kaksi seuraavista: neurofibrooma, meningioma, gliooma, schwannoma, juveniili posteriorinen subkapsulaarinen linssin opasiteetti.

Manchesterin kriteerit sisältävät:

• Kahdenväliset vestibulaariset schwannomas, OR
• Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF2 ja JOKO yksipuolinen kahdeksas hermomassa TAI kaksi seuraavista: neurofibrooma, meningioma, gliooma, schwannoma, juveniili takakapselin subkapsulaarinen läpikuultavuus, TAI
• Yksipuolinen vestibulaarinen schwannoma JA mitkä tahansa kaksi seuraavista: neurofibrooma, meningioma, gliooma, schwannoma, juveniili posterior subkapsulaarinen linssiopasiteetti, TAI
• Useita meningioomia (kaksi tai useampia) JA yksipuolinen vestibulaarinen schwannoma TAI mitkä tahansa kaksi seuraavista: schwannoma, gliooma, neurofibrooma, kaihi.

Koehenkilöillä on oltava kohteena oleva NF2:een liittyvä kasvain (VS, ei-VS, meningiooma tai ependymooma), jossa on dokumentoitu radiografinen eteneminen edeltävien 36 kuukauden aikana Master Study -rekisteröinnin jälkeen ja joka määritellään seuraavasti:

• vähintään 20 % lisääntyvän kasvaimen tilavuudessa
• vähintään 2 mm:n lisäys lisääntyvän kasvaimen suurimmassa lineaarisessa ulottuvuudessa

Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään seuraavasti:

• VS-, ei-VS- tai meningioomakohteena olevat leesiot, jotka voidaan mitata tarkasti vähintään 1 ml:na volumetrisellä MRI-skannauksella tai vähintään yhdessä ulottuvuudessa ≥10 mm:nä tavanomaisella MRI-skannauksella. Katso protokolla mitattavan sairauden arvioimiseksi
• Ependymooma kohdistuu lineaarisesti mitattavissa oleviin leesioihin.

Osallistujalla on oltava kohde-NF2:een liittyvä kasvain, jolla on seuraavat ominaisuudet:

• Ei sovi leikkaukseen, koska potilas kieltäytyi tai kirurgisten komplikaatioiden (esim. hermotoiminnan vaurio) riski on suuri. Osallistujan tulee olla ≥ 12-vuotias ensimmäisenä hoitopäivänä. Odotettavissa oleva elinikä yli 1 vuosi Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 70 tai ECOG PS 0 tai 1 (katso liite A). Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjalliset tietoon perustuvat suostumus- ja suostumusasiakirjat.
• Sinulla on oltava suhde perusterveydenhuollon lääkäriin ja annettava yhteystiedot

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa vähintään 4 viikkoa ennen Master Study -rekisteröintiä (tai vähintään 5 puoliintumisaikaa ja toksisuuksien erottuminen lähtötasoon, ellei aikaisemmasta lääkkeestä ole peruuttamattomia toksisuuksia, jotka eivät vaikuta seuraavan lääkkeen riskiin).
• Osallistujat, jotka ovat saaneet säteilyä kohdekasvaimeen viimeisen 3 vuoden aikana ennen master-tutkimukseen rekisteröitymistä.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Osallistujat, joilla on kohde- tai ei-kohdehermoston kasvaimia, jotka hoitavan tutkijan mielestä todennäköisesti tarvitsevat aktiivista hoitoa (mukaan lukien leikkaus) 6 kuukauden kuluessa master-tutkimukseen ilmoittautumisesta.
• Aiemmin eri pahanlaatuinen kasvain, ellei (a) ole ollut taudista vähintään 2 vuotta ja hoitava tutkija katsoo, että riski pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumiselle on pieni.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska kokeellisilla aineilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski äidin hoidosta näillä kokeellisilla aineilla, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan.

ALATUTKIMUKSEN A (Brigatinibihaara) erityiset kelpoisuuskriteerit:

Sisällyttämiskriteerit

• Osallistujien on täytettävä kaikki maisteritutkimuksessa esitetyt kelpoisuusvaatimukset
• Osallistujien on oltava halukkaita ja kyettävä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus INTUITT-NF2-tutkimuksen brigatinibiryhmälle.
• Osallistuja on ≥ 12-vuotias ja painaa vähintään 40 kg ensimmäisenä hoitopäivänä.
• Potilaan on kyettävä nielemään pillereitä.
• Alla määritellyt kliiniset laboratorioarvot 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, kuten protokollaasiakirjassa on kuvattu:
• Tähän tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden tulee välttää raskaaksi tulemista ja miespotilaiden tulee välttää naispuolisen kumppanin raskaaksi saattamista. Lisääntymisikäryhmään kuuluvien steriloimattomien naispotilaiden ja miespotilaiden tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä tiettyjen ajanjaksojen ajan tutkimushoidon aikana ja sen jälkeen, kuten alla on määritelty:

Naispotilaiden on täytettävä yksi seuraavista:

• Postmenopausaalinen vähintään 1 vuosi ennen seulontakäyntiä tai
• Kirurgisesti steriili tai

• Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen tai suostumaan täysin pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä. Brigatinibi saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvälineiden tehoa, joten naisia ​​suositellaan käyttämään ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä. Erittäin tehokas ei-hormonaalinen ehkäisyväline hedelmällisessä iässä oleville naisille, joilla on miespuoliset kumppanit, sisältää:

  • Seksuaalinen raittius (ei yhdyntää)
  • Kohdunsisäinen laite (IUD) tai kohdunsisäinen järjestelmä (IUS)
  • Kahdenvälinen munanjohtimen ligaation (molemmat putket sidottu)
  • Vasektomoitu kumppani

Miespotilaiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), on hyväksyttävä yksi seuraavista:

- Käytä tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen tai pidättäydy täysin heteroseksuaalisesta yhdynnästä.

Poissulkemiskriteerit:

• Naispotilaat, jotka sekä imettävät että imettävät tai joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana tai positiivinen virtsan raskaustesti päivänä 1 ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (tarvittaessa)
• Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuun saattamista
• Hoito millä tahansa tutkimusvalmisteella 1 kuukauden tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Hänelle tehtiin suuri leikkaus 30 päivän sisällä ensimmäisestä brigatinibiannoksesta. Pienet kirurgiset toimenpiteet, kuten katetrin asettaminen tai minimaalisesti invasiiviset biopsiat, ovat sallittuja.
• Sinulla on merkittävä, hallitsematon tai aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus (protokollan mukaisesti):
• sinulla on hallitsematon verenpaine (määritelty keskimääräiseksi systoliseksi verenpaineeksi >160 tai keskimääräiseksi diastoliseksi verenpaineeksi >100 aikuisilla; lapsilla: katso protokollan taulukko

ALATUTKIMUKSEN B (neratinibihaara) erityiset kelpoisuusvaatimukset:

• Osallistujien on oltava halukkaita ja kyettävä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus INTUITT-NF2-tutkimuksen neratinibihaaralle.
• Osallistujan tulee olla ≥ 12-vuotias ja paino ≥ 40 kg ensimmäisenä hoitopäivänä.
• Potilaan on kyettävä nielemään pillereitä.
• Toipuminen (eli asteeseen 1 tai lähtötilanteeseen) kaikista kliinisesti merkittävistä aiempaan hoitoon liittyvistä haittavaikutuksista (pois lukien hiustenlähtö, neuropatia ja kynsien muutokset).
• Alla määritellyt kliiniset laboratorioarvot 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:
• ALT/aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN);
• Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × laitoksen ULN (<3,0 × laitoksen ULN Gilbertin oireyhtymäpotilailla)
• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, käyttämällä munuaistaudin (MDRD) -yhtälöä
• Seerumin lipaasi ≤1,5 ​​× laitoksen ULN
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 × 109/l
• Verihiutaleiden määrä ≥75 × 109/l
• Hemoglobiini ≥9 g/dl
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % mitattuna moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO).
• Ei tiedetä, mitä vaikutuksia neratinibilla on ihmisen raskauteen tai alkion tai sikiön kehitykseen. Siksi tähän tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden tulee välttää raskaaksi tulemista ja miespotilaiden tulee välttää naispuolisen kumppanin raskaaksi tulemista. Lisääntymisikäryhmään kuuluvien steriloimattomien naispotilaiden ja miespotilaiden tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä tiettyjen ajanjaksojen ajan tutkimushoidon aikana ja sen jälkeen, kuten alla on määritelty:

Naispotilaiden on täytettävä yksi seuraavista:

• Postmenopausaalinen vähintään 1 vuosi ennen seulontakäyntiä tai
• Kirurgisesti steriili tai

• Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen tai suostumaan täysin pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä. Neratinibi saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvälineiden tehoa, joten naisia ​​suositellaan käyttämään ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä. Erittäin tehokas ei-hormonaalinen ehkäisyväline hedelmällisessä iässä oleville naisille, joilla on miespuoliset kumppanit, sisältää:

  • Seksuaalinen raittius (ei yhdyntää)
  • Kohdunsisäinen laite (IUD) tai kohdunsisäinen järjestelmä (IUS)
  • Kahdenvälinen munanjohtimen ligaation (molemmat putket sidottu)
  • Vasektomoitu kumppani

Miespotilaiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), on hyväksyttävä yksi seuraavista:

• Käytä tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen tai pidättäydy täysin heteroseksuaalisesta yhdynnästä.
• Naispotilailla on oltava negatiivinen β-ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) raskaustesti premenopausaalisille lisääntymiskykyisille naisille (niille, jotka ovat biologisesti kykeneviä synnyttämään lapsia) ja naisille alle 12 kuukautta vaihdevuosien jälkeen. [Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, jos heillä ei ole kuukautisia ≥ 12 kuukautta, jos heillä ei ole endokriinisiä tai anti-endokriinisia hoitoja.]

Poissulkemiskriteerit

• Naispotilaat, jotka sekä imettävät että imettävät tai joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana tai positiivinen virtsan raskaustesti päivänä 1 ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (tarvittaessa)
• Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuun saattamista
• Hoito millä tahansa tutkimusvalmisteella 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Hänelle tehtiin suuri leikkaus 30 päivän sisällä ensimmäisestä neratinibiannoksesta. Pienet kirurgiset toimenpiteet, kuten katetrin asettaminen tai minimaalisesti invasiiviset biopsiat, ovat sallittuja.
• sinulla on merkittävä, hallitsematon tai aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
• Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä neratinibi-annosta.
• Epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä neratinibi-annosta.
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä neratinibi-annosta.
• Aiemmin kliinisesti merkittävä eteisrytmihäiriö (mukaan lukien kliinisesti merkittävä bradyarytmia), jonka hoitava lääkäri on määrittänyt.
• Kaikki kliinisesti merkittävät kammiorytmihäiriöt.
• Hänellä oli aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä neratinibi-annosta.
• QTc-aika > 0,450 sekuntia (miehet) tai > 0,470 (naiset) tai tunnettu QTc-ajan piteneminen tai Torsade de Pointes (TdP)
• Sinulla on tiedossa HIV-infektio. Testausta ei vaadita historian puuttuessa.
• Sinulla on imeytymishäiriö tai muu GI-sairaus, joka voi vaikuttaa neratinibin oraaliseen imeytymiseen. Huomautus: Tämä sisältää kaikki altistavat krooniset sairaudet, jotka johtavat perustason 2 tai korkeampaan ripuliin
• Vakavia allergisia reaktioita tai sietämättömyyttä, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin neratinibi.
• Sinulla on jokin tila tai sairaus, joka tutkijan mielestä vaarantaisi potilasturvallisuuden tai häiritsisi neratinibin arviointia.
• Entsyymejä indusoivien epilepsialääkkeiden (EIAED), mukaan lukien fenytoiini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fosfenytoiini, fenobarbitaali, pentobarbitaali tai primidoni, samanaikainen käyttö
• Sai systeemisen hoidon tietyillä sytokromi P-450:n estäjillä tai indusoijilla 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.