Teste inovador para entender o impacto das terapias direcionadas na NF2 (INTUITT-NF2)

Elegibilidade específica para o PROTOCOLO MASTER:

Critério de inclusão:

- Os pacientes devem ter uma variante patogênica no gene NF2 (seja na linhagem germinativa ou em dois tumores relacionados ao NF2) OU um diagnóstico confirmado de NF2 ao preencher os critérios do National Institute of Health (NIH) ou os critérios de Manchester:

Os critérios do NIH incluem a presença de:

• Schwannomas vestibulares bilaterais, OU
• Parente de primeiro grau com NF2 e OU massa unilateral do oitavo nervo OU dois dos seguintes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidade juvenil subcapsular lenticular posterior.

Os critérios de Manchester incluem a presença de:

• Schwannomas vestibulares bilaterais, OU
• Parente de primeiro grau com NF2 e OU massa unilateral do oitavo nervo OU dois dos seguintes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidade juvenil lenticular subcapsular posterior, OU
• Schwannoma vestibular unilateral E quaisquer dois de: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidade lenticular subcapsular posterior juvenil, OU
• Meningiomas múltiplos (dois ou mais) E schwannoma vestibular unilateral OU quaisquer dois de: schwannoma, glioma, neurofibroma, catarata.

Os indivíduos devem ter um tumor alvo relacionado a NF2 (VS, não-VS, meningioma ou ependimoma) com progressão radiográfica documentada nos 36 meses anteriores ao registro do Estudo de Mestrado definido como:

• pelo menos 20% de aumento no volume do tumor realçado
• aumento de pelo menos 2 mm na maior dimensão linear do tumor realçado

Os participantes devem ter doença mensurável, definida como:

• VS, não-VS ou lesões-alvo de meningioma que podem ser medidos com precisão como pelo menos 1 ml por ressonância magnética volumétrica ou em pelo menos uma dimensão como ≥10 mm com ressonância magnética convencional. Consulte o protocolo para a avaliação da doença mensurável
• Lesões-alvo do ependimoma mensuráveis ​​linearmente.

O participante deve ter um tumor alvo relacionado a NF2 com as seguintes qualidades:

• Não passível de cirurgia devido à recusa do paciente ou devido ao alto risco de complicações cirúrgicas (por exemplo, danos à função nervosa). O participante deve ter ≥ 12 anos de idade no Dia 1 do tratamento. Expectativa de vida superior a 1 ano Status de desempenho de Karnofsky ≥ 70 ou ECOG PS 0 ou 1 (consulte o Apêndice A). Capacidade de compreensão e vontade de assinar consentimento informado por escrito e documentos de consentimento.
• Deve ter estabelecido relacionamento com o médico de cuidados primários e fornecer informações de contato

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia no mínimo 4 semanas antes do registro no Estudo Mestre (ou um mínimo de 5 meias-vidas e resolução da linha de base de toxicidades, a menos que haja toxicidades irreversíveis do medicamento anterior que não influenciem o risco do próximo medicamento).
• Participantes que receberam radiação no tumor alvo nos últimos 3 anos antes do registro do estudo de mestrado.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes com tumores do sistema nervoso alvo ou não alvo que, na opinião do investigador responsável, provavelmente exigirão tratamento ativo (incluindo cirurgia) dentro de 6 meses após o registro no Estudo Mestre.
• História de uma malignidade diferente, a menos que (a) estejam livres de doença por pelo menos 2 anos e sejam considerados pelo investigador responsável pelo tratamento como de baixo risco para recorrência dessa malignidade.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes experimentais podem ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com esses agentes experimentais, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada.

Critérios de Elegibilidade Específicos para o SUB-ESTUDO A (braço Brigatinibe):

Critério de inclusão

• Os participantes devem atender a todos os critérios de elegibilidade descritos no Estudo de Mestrado
• Os participantes devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento informado/consentimento por escrito para o braço brigatinibe do estudo INTUITT-NF2.
• O participante tem ≥ 12 anos de idade e peso corporal de pelo menos 40 kg no primeiro dia de tratamento.
• O paciente deve ser capaz de engolir comprimidos.
• Valores laboratoriais clínicos conforme especificado abaixo dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, conforme descrito no documento do protocolo:
• As pacientes do sexo feminino que participam deste estudo devem evitar engravidar, e os pacientes do sexo masculino devem evitar engravidar uma parceira. Pacientes do sexo feminino não esterilizadas na faixa etária reprodutiva e pacientes do sexo masculino devem usar métodos eficazes de contracepção por períodos definidos durante e após o tratamento do estudo, conforme especificado abaixo:

Pacientes do sexo feminino devem atender a 1 dos seguintes:

• Pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, ou
• Cirurgicamente estéril ou

• Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 2 métodos eficazes de contracepção desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou concordem em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais. O brigatinibe pode diminuir a eficácia dos contraceptivos hormonais, portanto, recomenda-se que as mulheres usem métodos não hormonais de contracepção. O controle de natalidade não hormonal altamente eficaz para mulheres com potencial para engravidar com parceiros masculinos inclui:

  • Abstinência sexual (sem relações sexuais)
  • Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
  • Ligadura tubária bilateral (ambas as trompas amarradas)
  • parceiro vasectomizado

Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com 1 dos seguintes:

- Praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou abster-se completamente de relações sexuais heterossexuais.

Critério de exclusão:

• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo (se aplicável)
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo
• Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 1 mês ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Realizou cirurgia de grande porte 30 dias após a primeira dose de brigatinibe. Pequenos procedimentos cirúrgicos, como colocação de cateter ou biópsias minimamente invasivas, são permitidos.
• Ter doença cardiovascular significativa, não controlada ou ativa (conforme descrito no protocolo):
• Ter hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica média > 160 ou pressão arterial diastólica média > 100 para adultos; para crianças: consulte a tabela no protocolo

Critérios de Elegibilidade Específicos para o SUB-ESTUDO B (braço Neratinib):

• Os participantes devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento informado/consentimento por escrito para o braço neratinibe do estudo INTUITT-NF2.
• O participante deve ter ≥ 12 anos de idade e peso corporal ≥ 40 kg no Dia 1 do tratamento.
• O paciente deve ser capaz de engolir comprimidos.
• Recuperação (ou seja, para Grau 1 ou linha de base) de todos os EAs clinicamente significativos relacionados a terapias anteriores (excluindo alopecia, neuropatia e alterações nas unhas).
• Valores laboratoriais clínicos conforme especificado abaixo dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:
• ALT/aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × limite superior normal institucional (LSN);
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN institucional (<3,0 × LSN institucional para pacientes com síndrome de Gilbert)
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥30 mL/min/1,73 m2, usando a equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD)
• Lipase sérica ≤1,5 ​​× LSN institucional
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
• Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L
• Hemoglobina ≥9 g/dL
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% medida por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
• Não se sabe quais efeitos o neratinibe tem na gravidez humana ou no desenvolvimento do embrião ou feto. Portanto, as pacientes do sexo feminino que participam deste estudo devem evitar engravidar e os pacientes do sexo masculino devem evitar engravidar uma parceira. Pacientes do sexo feminino não esterilizadas na faixa etária reprodutiva e pacientes do sexo masculino devem usar métodos eficazes de contracepção por períodos definidos durante e após o tratamento do estudo, conforme especificado abaixo:

Pacientes do sexo feminino devem atender a 1 dos seguintes:

• Pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, ou
• Cirurgicamente estéril ou

• Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 2 métodos eficazes de contracepção desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou concordem em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais. O neratinib pode diminuir a eficácia dos contracetivos hormonais, pelo que se recomenda às mulheres a utilização de métodos de contraceção não hormonais. O controle de natalidade não hormonal altamente eficaz para mulheres com potencial para engravidar com parceiros masculinos inclui:

  • Abstinência sexual (sem relações sexuais)
  • Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
  • Ligadura tubária bilateral (ambas as trompas amarradas)
  • parceiro vasectomizado

Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com 1 dos seguintes:

• Pratique contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou abstenha-se completamente de relações sexuais heterossexuais.
• Pacientes do sexo feminino devem ter teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana (hCG) negativo para mulheres na pré-menopausa com capacidade reprodutiva (aquelas biologicamente capazes de ter filhos) e para mulheres com menos de 12 meses após a menopausa. [As mulheres são consideradas pós-menopáusicas se tiverem ≥12 meses sem menstruar, na ausência de terapias endócrinas ou antiendócrinas.]

Critério de exclusão

• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo (se aplicável)
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo
• Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Realizou cirurgia de grande porte 30 dias após a primeira dose de neratinibe. Pequenos procedimentos cirúrgicos, como colocação de cateter ou biópsias minimamente invasivas, são permitidos.
• Tem doença cardiovascular significativa, não controlada ou ativa, incluindo especificamente, mas não se limitando a:
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose de neratinibe.
• Angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose de neratinibe.
• Insuficiência cardíaca congestiva dentro de 6 meses antes da primeira dose de neratinibe.
• Histórico de arritmia atrial clinicamente significativa (incluindo bradiarritmia clinicamente significativa), conforme determinado pelo médico assistente.
• Qualquer história de arritmia ventricular clinicamente significativa.
• Teve um acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose de neratinibe.
• Intervalo QTc >0,450 segundos (homens) ou >0,470 (mulheres), ou história conhecida de prolongamento do QTc ou Torsade de Pointes (TdP)
• Ter um histórico conhecido de infecção pelo HIV. O teste não é necessário na ausência de histórico.
• Tem síndrome de má absorção ou outra doença GI que pode afetar a absorção oral de neratinibe. Nota: Isso inclui qualquer condição crônica predisponente que resulte em diarreia basal de grau 2 ou superior
• História de reações alérgicas graves ou intolerância atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante ao neratinibe.
• Ter qualquer condição ou doença que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira na avaliação do neratinibe.
• Uso concomitante de drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs), incluindo fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fosfenitoína, fenobarbital, pentobarbital ou primidona
• Recebeu tratamento sistêmico com certos inibidores ou indutores do citocromo P-450 dentro de 14 dias antes da inscrição.