NF2 における標的療法の影響を理解するための革新的な試験 (INTUITT-NF2)

MASTER PROTOCOL に固有の適格性:

包含基準:

-患者は、NF2遺伝子（生殖細胞系または2つのNF2関連腫瘍のいずれか）に病的バリアントを持っているか、国立衛生研究所（NIH）基準またはマンチェスター基準を満たすことによりNF2の診断が確認されている必要があります。

NIH 基準には、以下の存在が含まれます。

• 両側前庭神経鞘腫、OR
• -NF2および片側第8神経塊または次のいずれかの第一度近親者：神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、神経鞘腫、若年性後嚢下水晶体混濁。

マンチェスターの基準には、以下の存在が含まれます。

• 両側前庭神経鞘腫、OR
• -NF2およびいずれかの片側第8神経塊または次の2つを有する第一度近親者：神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、神経鞘腫、若年性後嚢下水晶体混濁、または
• 片側性前庭神経鞘腫および以下のいずれか 2 つ: 神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、神経鞘腫、若年性後嚢下水晶体混濁、または
• 多発性髄膜腫（2 つ以上）および片側性前庭神経鞘腫、または神経鞘腫、神経膠腫、神経線維腫、白内障のいずれか 2 つ。

-被験者は、ターゲットNF2関連腫瘍（VS、非VS、髄膜腫、または上衣腫）を持っている必要があります。マスタースタディ登録の前の36か月以内に文書化されたX線写真の進行は、次のいずれかとして定義されています。

• 増強腫瘍の体積が少なくとも20%増加
• 増強腫瘍の最大直線寸法の少なくとも2mmの増加

参加者は、次のように定義される測定可能な疾患を持っている必要があります。

• VS、非 VS、または髄膜腫の標的病変で、ボリューム MRI スキャンで 1 ml 以上、または従来の MRI スキャンで 10 mm 以上の寸法で正確に測定できます。 測定可能な疾患の評価のためのプロトコルを参照してください
• 上衣腫は直線的に測定可能な病変を標的とします。

-参加者は、次の性質を持つ標的NF2関連腫瘍を持っている必要があります。

• -患者が拒否したため、または外科的合併症のリスクが高いため（神経機能の損傷など）、手術を受けられない。 -参加者は、治療の1日目に12歳以上でなければなりません。 -1年を超える平均余命 Karnofskyパフォーマンスステータス≥70またはECOG PS 0または1（付録Aを参照）。 -書面によるインフォームドコンセントと同意文書を理解する能力と署名する意欲。
• 主治医との関係を確立し、連絡先情報を提供する必要があります

除外基準:

• -マスタースタディ登録前の最低4週間以内に化学療法を受けた参加者（または、次のリスクに影響を与えない前の薬物からの不可逆的な毒性がない限り、毒性のベースラインへの最小5半減期および解決）次の薬物）。
• -マスター研究登録前の過去3年以内に標的腫瘍への放射線を受けた参加者。
• -他の治験薬を受け取っている参加者。
• -標的または非標的神経系腫瘍の参加者 治療する研究者の意見では、マスタースタディへの登録から6か月以内に積極的な治療（手術を含む）が必要になる可能性があります。
• -別の悪性腫瘍の病歴。ただし、（a）少なくとも2年間無病であり、治療研究者によってその悪性腫瘍の再発のリスクが低いと見なされている場合を除きます。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• 妊娠中の女性は、実験的薬剤が催奇形性または流産作用の可能性があるため、この研究から除外されています。 これらの実験的薬剤による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が治療を受けた場合は母乳育児を中止する必要があります。

サブスタディ A (ブリガチニブ群) に固有の適格基準:

包含基準

• 参加者は、マスタースタディで概説されているすべての資格基準を満たす必要があります
• 参加者は、INTUITT-NF2 試験のブリガチニブ アームについて書面によるインフォームド コンセント/同意を提供する意思があり、提供できる必要があります。
• -参加者は12歳以上で、治療1日目に少なくとも40kgの体重があります。
• 患者は丸薬を飲み込むことができなければなりません。
• -プロトコル文書に記載されているように、治験薬の初回投与前28日以内に以下に指定された臨床検査値：
• この研究に参加する女性患者は妊娠を避けるべきであり、男性患者は女性パートナーとの妊娠を避けるべきです. 生殖年齢グループの非滅菌女性患者および男性患者は、以下に指定されているように、研究治療中および治療後の定義された期間を通じて効果的な避妊方法を使用する必要があります。

女性患者は、次のいずれかを満たす必要があります。

• -スクリーニング訪問前の少なくとも1年間の閉経後、または
• 外科的に無菌、または

• 彼らが出産の可能性がある場合は、インフォームドコンセントフォームに署名した時点から治験薬の最終投与の4か月後まで、2つの効果的な避妊方法を実践することに同意するか、異性間性交を完全に控えることに同意します。 ブリガチニブはホルモン避妊薬の有効性を低下させる可能性があるため、女性は非ホルモン避妊法を使用することをお勧めします。 男性パートナーとの出産の可能性がある女性のための非常に効果的な非ホルモン性避妊には、以下が含まれます。

  • 禁欲（性交なし）
  • 子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS)
  • 両側卵管結紮（両方のチューブを結んだ）
  • 精管切除されたパートナー

男性患者は、外科的に滅菌された場合でも (すなわち、精管切除後の状態)、次のいずれかに同意する必要があります。

-研究治療期間全体および研究薬の最後の投与から4か月後まで、効果的なバリア避妊を実践するか、異性間性交を完全に控えます。

除外基準:

• -授乳中および授乳中の女性患者、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性であるか、または治験薬の初回投与前の1日目に尿妊娠検査が陽性である女性患者（該当する場合）
• -調査官の意見では、このプロトコルによる治療の完了を潜在的に妨げる可能性のある深刻な医学的または精神医学的疾患
• -治験薬の初回投与前の1か月または5半減期（どちらか長い方）以内の治験薬による治療
• ブリガチニブの初回投与から30日以内に大手術を受けた。 カテーテル留置や低侵襲生検などの軽微な外科的処置は許可されています。
• 重大な、制御されていない、または活動性の心血管疾患がある (プロトコルで概説されているように):
• -制御されていない高血圧（平均収縮期血圧> 160または成人の平均拡張期血圧> 100として定義;子供の場合：プロトコルの表を参照してください

サブスタディB（ネラチニブ群）に固有の適格基準：

• 参加者は、INTUITT-NF2 試験のネラチニブ アームについて、書面によるインフォームド コンセント/同意を提供する意思があり、提供できる必要があります。
• -参加者は12歳以上で、治療1日目の体重が40kg以上でなければなりません。
• 患者は丸薬を飲み込むことができなければなりません。
• 以前の治療に関連するすべての臨床的に重大な AE からの回復 (すなわち、グレード 1 またはベースラインまで) (脱毛症、神経障害、および爪の変化を除く)。
• -治験薬の初回投与前14日以内に以下に指定された臨床検査値：
• -ALT /アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×制度上の正常上限（ULN）;
• -総血清ビリルビン≤1.5×施設のULN（ギルバート症候群患者の場合は<3.0×施設のULN）
• 推定糸球体濾過率 (eGFR) ≥30 mL/分/1.73 m2、腎疾患における食事の修正 (MDRD) 式を使用
• -血清リパーゼ≤1.5×制度上のULN
• 絶対好中球数≧1.5×109/L
• 血小板数≧75×109/L
• ヘモグロビン≧9g/dL
• -マルチゲート取得スキャン（MUGA）または心エコー図（ECHO）で測定された左心室駆出率（LVEF）≥50％。
• ネラチニブがヒトの妊娠または胚または胎児の発育にどのような影響を与えるかはわかっていません。 したがって、この研究に参加している女性患者は妊娠を避け、男性患者は女性パートナーとの妊娠を避ける必要があります。 生殖年齢グループの非滅菌女性患者および男性患者は、以下に指定されているように、研究治療中および治療後の定義された期間を通じて効果的な避妊方法を使用する必要があります。

女性患者は、次のいずれかを満たす必要があります。

• -スクリーニング訪問前の少なくとも1年間の閉経後、または
• 外科的に無菌、または

• 彼らが出産の可能性がある場合は、インフォームドコンセントフォームに署名した時点から治験薬の最終投与の4か月後まで、2つの効果的な避妊方法を実践することに同意するか、異性間性交を完全に控えることに同意します。 ネラチニブはホルモン避妊薬の有効性を低下させる可能性があるため、女性は非ホルモン避妊法を使用することをお勧めします。 男性パートナーとの出産の可能性がある女性のための非常に効果的な非ホルモン性避妊には、以下が含まれます。

  • 禁欲（性交なし）
  • 子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS)
  • 両側卵管結紮（両方のチューブを結んだ）
  • 精管切除されたパートナー

男性患者は、外科的に滅菌された場合でも (すなわち、精管切除後の状態)、次のいずれかに同意する必要があります。

• -治験治療期間全体および治験薬の最終投与から4か月後まで、効果的なバリア避妊を実践するか、異性間性交を完全に控えてください。
• 女性患者は、生殖能力のある閉経前の女性（生物学的に子供を持つことができる女性）および閉経後12か月未満の女性の場合、β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）妊娠検査で陰性でなければなりません。 [内分泌療法または抗内分泌療法を受けておらず、12 か月以上月経がない女性は、閉経後と見なされます。

除外基準

• -授乳中および授乳中の女性患者、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性であるか、または治験薬の初回投与前の1日目に尿妊娠検査が陽性である女性患者（該当する場合）
• -調査官の意見では、このプロトコルによる治療の完了を潜在的に妨げる可能性のある深刻な医学的または精神医学的疾患
• -治験薬の初回投与前の28日または5半減期（いずれか長い方）以内の治験薬による治療
• ネラチニブの初回投与から 30 日以内に大手術を受けた。 カテーテル留置や低侵襲生検などの軽微な外科的処置は許可されています。
• 特に以下を含むがこれらに限定されない重大な、制御されていない、または活動性の心血管疾患がある：
• -ネラチニブの初回投与前6か月以内の心筋梗塞。
• -ネラチニブの初回投与前6か月以内の不安定狭心症。
• -ネラチニブの初回投与前6か月以内のうっ血性心不全。
• -臨床的に重大な心房性不整脈の病歴（臨床的に重大な徐脈性不整脈を含む）、担当医によって決定されます。
• -臨床的に重大な心室性不整脈の病歴。
• -ネラチニブの初回投与前6か月以内に脳血管障害または一過性脳虚血発作を起こした。
• -QTc間隔> 0.450秒（男性）または> 0.470（女性）、またはQTc延長またはTorsade de Pointes（TdP）の既知の病歴
• HIV感染の既往歴がある。 履歴がない場合、テストは必要ありません。
• -ネラチニブの経口吸収に影響を与える可能性のある吸収不良症候群またはその他の胃腸疾患がある。 注: これには、ベースラインでグレード 2 以上の下痢を引き起こす素因となる慢性疾患が含まれます。
• -ネラチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因する重度のアレルギー反応または不耐性の病歴。
• -治験責任医師の意見では、患者の安全を損なう、またはネラチニブの評価を妨げる状態または病気があります。
• フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、ペントバルビタール、またはプリミドンを含む酵素誘発性抗てんかん薬（EIAED）の同時使用
• -登録前14日以内に特定のシトクロムP-450阻害剤または誘導剤による全身治療を受けた。