Inovativní zkouška pro pochopení dopadu cílených terapií v NF2 (INTUITT-NF2)

Specifická způsobilost pro HLAVNÍ PROTOKOL:

Kritéria pro zařazení:

- Pacienti musí mít patogenní variantu v genu NF2 (buď v zárodečné linii nebo ve dvou nádorech souvisejících s NF2) NEBO potvrzenou diagnózu NF2 splněním kritérií National Institute of Health (NIH) nebo kritérií Manchesteru:

Kritéria NIH zahrnují přítomnost:

• Bilaterální vestibulární schwannomy, OR
• Příbuzný prvního stupně s NF2 a BUĎ jednostrannou hmotou osmého nervu NEBO dvěma z následujících: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenilní zadní subkapsulární lentikulární opacita.

Manchesterská kritéria zahrnují přítomnost:

• Bilaterální vestibulární schwannomy, OR
• Příbuzný prvního stupně s NF2 a BUĎ jednostrannou hmotou osmého nervu NEBO dvěma z následujících: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenilní zadní subkapsulární lentikulární zákal, NEBO
• Unilaterální vestibulární schwannom A libovolné dva z: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenilní zadní subkapsulární čočkovitá zákal, NEBO
• Mnohočetné meningeomy (dva nebo více) A jednostranný vestibulární schwannom NEBO jakékoli dva z: schwannom, gliom, neurofibrom, katarakta.

Subjekty musí mít cílový nádor související s NF2 (VS, non-VS, meningiom nebo ependymom) s dokumentovanou radiografickou progresí během předchozích 36 měsíců registrace magisterského studia definovaný jako:

• alespoň 20% zvýšení objemu zvětšujícího se tumoru
• alespoň 2 mm zvýšení největšího lineárního rozměru zvětšujícího se nádoru

Účastníci musí mít měřitelnou nemoc definovanou jako:

• VS, non-VS nebo meningiomové cílové léze, které lze přesně změřit jako alespoň 1 ml volumetrickým MRI skenem nebo alespoň v jednom rozměru ≥10 mm konvenčním MRI skenem. Viz protokol pro hodnocení měřitelného onemocnění
• Ependymomové cílové léze měřitelné lineárně.

Účastník musí mít cílový nádor související s NF2 s následujícími vlastnostmi:

• Nelze podstoupit operaci kvůli odmítnutí pacienta nebo kvůli vysokému riziku chirurgických komplikací (např. poškození nervové funkce). Účastník musí být ve věku ≥ 12 let v den 1 léčby. Očekávaná délka života delší než 1 rok Karnofského výkonnostní stav ≥ 70 nebo ECOG PS 0 nebo 1 (viz Příloha A). Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a souhlasné dokumenty.
• Musí mít navázaný vztah s lékařem primární péče a poskytnout kontaktní údaje

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii minimálně 4 týdny před registrací do magisterského studia (nebo minimálně 5 poločasů a vymizení toxicit na výchozí hodnotu, pokud neexistují nevratné toxicity z předchozího léku, které neovlivňují riziko dalšího léku).
• Účastníci, kteří byli ozařováni na cílový nádor během posledních 3 let před registrací magisterského studia.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci s cílovými nebo necílovými nádory nervového systému, které budou podle názoru ošetřujícího zkoušejícího pravděpodobně vyžadovat aktivní léčbu (včetně chirurgického zákroku) do 6 měsíců od registrace do magisterského studia.
• Anamnéza jiné malignity, ledaže (a) byli bez onemocnění po dobu alespoň 2 let a ošetřující zkoušející se domnívali, že mají nízké riziko recidivy této malignity.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože experimentální látky mohou mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky těmito experimentálními látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena.

Kritéria způsobilosti specifická pro PODSTUDII A (skupina s brigatinibem):

Kritéria pro zařazení

• Účastníci musí splnit všechna kritéria způsobilosti uvedená v magisterském studiu
• Účastníci musí být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas pro větev s brigatinibem studie INTUITT-NF2.
• Účastník je ve věku ≥ 12 let a má tělesnou hmotnost alespoň 40 kg v den 1 léčby.
• Pacient musí být schopen polykat pilulky.
• Klinické laboratorní hodnoty, jak je specifikováno níže, během 28 dnů před první dávkou studovaného léku, jak je popsáno v protokolu:
• Pacientky účastnící se této studie by se měly vyvarovat otěhotnění a muži by se měli vyvarovat oplodnění partnerky. Nesterilizované pacientky reprodukční věkové skupiny a muži by měli používat účinné metody antikoncepce po definovaná období během studie a po ní, jak je uvedeno níže:

Pacientky musí splňovat 1 z následujících:

• Postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, popř
• Chirurgicky sterilní, popř

• Pokud jsou ve fertilním věku, souhlaste s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce od podpisu formuláře informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku, nebo souhlasíte s úplným zdržením se heterosexuálního styku. Brigatinib může snižovat účinnost hormonální antikoncepce, proto se ženám doporučuje používat nehormonální metody antikoncepce. Vysoce účinná nehormonální antikoncepce pro ženy ve fertilním věku s mužskými partnery zahrnuje:

  • Sexuální abstinence (žádný pohlavní styk)
  • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo intrauterinní systém (IUS)
  • Oboustranné podvázání vejcovodů (obě trubice svázané)
  • Partner po vasektomii

Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s jedním z následujících:

- Během celého studijního období léčby a 4 měsíce po poslední dávce studovaného léku praktikujte účinnou bariérovou antikoncepci nebo se úplně zdržte heterosexuálního styku.

Kritéria vyloučení:

• Pacientky, které kojí a kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku (pokud je to relevantní)
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu
• Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty během 1 měsíce nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku
• Prodělal velký chirurgický zákrok do 30 dnů po první dávce brigatinibu. Drobné chirurgické zákroky, jako je umístění katétru nebo minimálně invazivní biopsie, jsou povoleny.
• Máte významné, nekontrolované nebo aktivní kardiovaskulární onemocnění (jak je uvedeno v protokolu):
• Máte nekontrolovanou hypertenzi (definovanou jako průměrný systolický krevní tlak >160 nebo průměrný diastolický krevní tlak >100 u dospělých; pro děti: viz tabulka v protokolu

Kritéria způsobilosti specifická pro PODSTUDII B (rameno neratinibu):

• Účastníci musí být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas pro rameno s neratinibem studie INTUITT-NF2.
• Účastník musí být ve věku ≥ 12 let a mít tělesnou hmotnost ≥ 40 kg v den 1 léčby.
• Pacient musí být schopen polykat pilulky.
• Zotavení (tj. na stupeň 1 nebo výchozí stav) ze všech klinicky významných AE souvisejících s předchozí terapií (s výjimkou alopecie, neuropatie a změn nehtů).
• Klinické laboratorní hodnoty specifikované níže během 14 dnů před první dávkou studovaného léku:
• ALT/aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN);
• Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní ULN (<3,0 × ústavní ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem)
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, pomocí rovnice modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD).
• Sérová lipáza ≤ 1,5 × ústavní ULN
• Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l
• Počet krevních destiček ≥75 × 109/l
• Hemoglobin ≥9 g/dl
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % měřeno vícenásobným hradlovým akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
• Není známo, jaké účinky má neratinib na lidské těhotenství nebo vývoj embrya nebo plodu. Pacientky účastnící se této studie by se proto měly vyvarovat otěhotnění a muži by se měli vyvarovat oplodnění partnerky. Nesterilizované pacientky reprodukční věkové skupiny a muži by měli používat účinné metody antikoncepce po definovaná období během studie a po ní, jak je uvedeno níže:

Pacientky musí splňovat 1 z následujících:

• Postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, popř
• Chirurgicky sterilní, popř

• Pokud jsou ve fertilním věku, souhlaste s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce od podpisu formuláře informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku, nebo souhlasíte s úplným zdržením se heterosexuálního styku. Neratinib může snižovat účinnost hormonální antikoncepce, proto se ženám doporučuje používat nehormonální metody antikoncepce. Vysoce účinná nehormonální antikoncepce pro ženy ve fertilním věku s mužskými partnery zahrnuje:

  • Sexuální abstinence (žádný pohlavní styk)
  • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo intrauterinní systém (IUS)
  • Oboustranné podvázání vejcovodů (obě trubice svázané)
  • Partner po vasektomii

Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s jedním z následujících:

• Praktikujte účinnou bariérovou antikoncepci během celého studijního léčebného období a 4 měsíce po poslední dávce studovaného léku nebo se úplně zdržte heterosexuálního styku.
• Pacientky musí mít negativní těhotenský test na β-lidský choriový gonadotropin (hCG) pro premenopauzální ženy s reprodukční schopností (ty, které jsou biologicky schopné mít děti) a pro ženy méně než 12 měsíců po menopauze. [Ženy jsou považovány za postmenopauzální, pokud jsou ≥ 12 měsíců bez menstruace, bez endokrinní nebo antiendokrinní terapie.]

Kritéria vyloučení

• Pacientky, které kojí a kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku (pokud je to relevantní)
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu
• Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku
• Prodělal velký chirurgický zákrok do 30 dnů po první dávce neratinibu. Drobné chirurgické zákroky, jako je umístění katétru nebo minimálně invazivní biopsie, jsou povoleny.
• Trpíte významným, nekontrolovaným nebo aktivním kardiovaskulárním onemocněním, zejména včetně, ale bez omezení na:
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou neratinibu.
• Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před první dávkou neratinibu.
• Městnavé srdeční selhání během 6 měsíců před první dávkou neratinibu.
• Anamnéza klinicky významné síňové arytmie (včetně klinicky významné bradyarytmie), jak stanoví ošetřující lékař.
• Jakákoli anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie.
• Měl cerebrovaskulární příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku během 6 měsíců před první dávkou neratinibu.
• QTc interval >0,450 sekundy (muži) nebo >0,470 (ženy), nebo známá historie prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes (TdP)
• Máte známou anamnézu infekce HIV. Testování není vyžadováno při absenci historie.
• Máte malabsorpční syndrom nebo jiné GI onemocnění, které by mohlo ovlivnit perorální absorpci neratinibu. Poznámka: To zahrnuje jakýkoli predisponující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně
• Závažné alergické reakce nebo nesnášenlivost v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako neratinib.
• Máte jakékoli onemocnění nebo onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího ohrozilo bezpečnost pacienta nebo narušilo hodnocení neratinibu.
• Současné užívání antiepileptik indukujících enzymy (EIAED), včetně fenytoinu, karbamazepinu, oxkarbazepinu, fosfenytoinu, fenobarbitalu, pentobarbitalu nebo primidonu
• Během 14 dnů před zařazením do studie dostávali systémovou léčbu určitými inhibitory nebo induktory cytochromu P-450.