Essai innovant pour comprendre l'impact des thérapies ciblées dans la NF2 (INTUITT-NF2)

Admissibilité Spécifique Pour MASTER PROTOCOL :

Critère d'intégration:

- Les patients doivent avoir une variante pathogène du gène NF2 (soit dans la lignée germinale, soit dans deux tumeurs liées à la NF2) OU un diagnostic confirmé de NF2 en remplissant les critères du National Institute of Health (NIH) ou les critères de Manchester :

Les critères du NIH incluent la présence de :

• Schwannomes vestibulaires bilatéraux, OU
• Parent au premier degré avec NF2 et SOIT masse unilatérale du huitième nerf OU deux des éléments suivants : neurofibrome, méningiome, gliome, schwannome, opacité lenticulaire sous-capsulaire postérieure juvénile.

Les critères de Manchester incluent la présence de :

• Schwannomes vestibulaires bilatéraux, OU
• Parent au premier degré avec NF2 et SOIT masse unilatérale du huitième nerf OU deux des éléments suivants : neurofibrome, méningiome, gliome, schwannome, opacité lenticulaire sous-capsulaire postérieure juvénile, OU
• Schwannome vestibulaire unilatéral ET deux des éléments suivants : neurofibrome, méningiome, gliome, schwannome, opacité lenticulaire sous-capsulaire postérieure juvénile, OU
• Méningiomes multiples (deux ou plus) ET schwannome vestibulaire unilatéral OU deux parmi : schwannome, gliome, neurofibrome, cataracte.

Les sujets doivent avoir une tumeur cible liée à la NF2 (VS, non-VS, méningiome ou épendymome) avec une progression radiographique documentée au cours des 36 mois précédant l'inscription à l'étude principale définie comme :

• augmentation d'au moins 20 % du volume de la tumeur rehaussée
• augmentation d'au moins 2 mm de la plus grande dimension linéaire de la tumeur rehaussée

Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme :

• Lésions cibles VS, non VS ou méningiome qui peuvent être mesurées avec précision à au moins 1 ml par IRM volumétrique ou dans au moins une dimension à ≥ 10 mm avec une IRM conventionnelle. Voir le protocole pour l'évaluation de la maladie mesurable
• L'épendymome cible des lésions mesurables linéairement.

Le participant doit avoir une tumeur cible liée à la NF2 avec les qualités suivantes :

• Ne se prête pas à la chirurgie en raison du refus du patient ou en raison d'un risque élevé de complications chirurgicales (par exemple, des dommages à la fonction nerveuse). Le participant doit être âgé de ≥ 12 ans au jour 1 du traitement. Espérance de vie supérieure à 1 an Statut de performance Karnofsky ≥ 70 ou ECOG PS 0 ou 1 (voir annexe A). Capacité de comprendre et volonté de signer des documents écrits de consentement éclairé et d'assentiment.
• Doit avoir établi une relation avec un médecin de premier recours et fournir ses coordonnées

Critère d'exclusion:

• Les participants qui ont subi une chimiothérapie dans un minimum de 4 semaines avant l'inscription à l'étude principale (ou un minimum de 5 demi-vies et une résolution à la ligne de base des toxicités, à moins qu'il n'y ait des toxicités irréversibles du médicament précédent qui n'influencent pas le risque du médicament suivant).
• Participants ayant reçu une radiothérapie sur la tumeur cible au cours des 3 dernières années précédant l'inscription à l'étude de Master.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Participants atteints de tumeurs du système nerveux cibles ou non cibles qui, de l'avis de l'investigateur traitant, sont susceptibles de nécessiter un traitement actif (y compris la chirurgie) dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude principale.
• Antécédents d'une tumeur maligne différente, à moins que (a) n'ait été indemne de maladie depuis au moins 2 ans et que l'investigateur traitant considère qu'il présente un faible risque de récidive de cette tumeur maligne.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents expérimentaux peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec ces agents expérimentaux, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée.

Critères d'éligibilité spécifiques à la SOUS-ÉTUDE A (bras brigatinib) :

Critère d'intégration

• Les participants doivent répondre à tous les critères d'éligibilité décrits dans l'étude principale
• Les participants doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit pour le bras brigatinib de l'essai INTUITT-NF2.
• Le participant est âgé de ≥ 12 ans et pèse au moins 40 kg au jour 1 du traitement.
• Le patient doit être capable d'avaler des comprimés.
• Valeurs de laboratoire clinique telles que spécifiées ci-dessous dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, comme décrit dans le document de protocole :
• Les patientes participant à cette étude doivent éviter de devenir enceintes et les patients de sexe masculin doivent éviter de féconder une partenaire féminine. Les patientes non stérilisées en âge de procréer et les patients masculins doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant des périodes définies pendant et après le traitement de l'étude, comme spécifié ci-dessous :

Les patientes doivent répondre à 1 des critères suivants :

• Postménopause depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, ou
• Chirurgicalement stérile, ou

• S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels. Le brigatinib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux, par conséquent, il est recommandé aux femmes d'utiliser des méthodes de contraception non hormonales. Le contrôle des naissances non hormonal hautement efficace pour les femmes en âge de procréer avec des partenaires masculins comprend :

  • Abstinence sexuelle (pas de rapport sexuel)
  • Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (DIU)
  • Ligature bilatérale des trompes (les deux trompes liées)
  • Partenaire vasectomisé

Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état post-vasectomie) doivent accepter l'une des conditions suivantes :

- Pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.

Critère d'exclusion:

• Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude (le cas échéant)
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole
• Traitement avec tout produit expérimental dans les 1 mois ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours suivant la première dose de brigatinib. Les interventions chirurgicales mineures telles que la mise en place d'un cathéter ou les biopsies mini-invasives sont autorisées.
• Avoir une maladie cardiovasculaire importante, non contrôlée ou active (comme indiqué dans le protocole):
• Avoir une hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique moyenne> 160 ou une pression artérielle diastolique moyenne> 100 pour les adultes; pour les enfants: veuillez vous référer au tableau du protocole

Critères d'éligibilité spécifiques à la SOUS-ÉTUDE B (bras nératinib) :

• Les participants doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit pour le bras nératinib de l'essai INTUITT-NF2.
• Le participant doit être âgé de ≥ 12 ans et avoir un poids corporel ≥ 40 kg au jour 1 du traitement.
• Le patient doit être capable d'avaler des comprimés.
• Récupération (c.-à-d. au grade 1 ou au niveau de référence) de tous les EI cliniquement significatifs liés à des traitements antérieurs (à l'exclusion de l'alopécie, de la neuropathie et des modifications des ongles).
• Valeurs de laboratoire clinique telles que spécifiées ci-dessous dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :
• ALT/aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ;
• Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN institutionnelle (<3,0 × LSN institutionnelle pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)
• Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥30 mL/min/1,73 m2, en utilisant l'équation de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD)
• Lipase sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle
• Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 109/L
• Numération plaquettaire ≥75 × 109/L
• Hémoglobine ≥9 g/dL
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % mesurée par acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO).
• Les effets du nératinib sur la grossesse humaine ou le développement de l'embryon ou du fœtus ne sont pas connus. Par conséquent, les patientes participant à cette étude doivent éviter de devenir enceintes et les patients de sexe masculin doivent éviter de féconder une partenaire féminine. Les patientes non stérilisées en âge de procréer et les patients masculins doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant des périodes définies pendant et après le traitement de l'étude, comme spécifié ci-dessous :

Les patientes doivent répondre à 1 des critères suivants :

• Postménopause depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, ou
• Chirurgicalement stérile, ou

• S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels. Le nératinib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux, par conséquent, il est recommandé aux femmes d'utiliser des méthodes de contraception non hormonales. Le contrôle des naissances non hormonal hautement efficace pour les femmes en âge de procréer avec des partenaires masculins comprend :

  • Abstinence sexuelle (pas de rapport sexuel)
  • Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (DIU)
  • Ligature bilatérale des trompes (les deux trompes liées)
  • Partenaire vasectomisé

Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état post-vasectomie) doivent accepter l'une des conditions suivantes :

• Pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.
• Les patientes doivent avoir un test de grossesse à la β-gonadotrophine chorionique humaine (hCG) négatif pour les femmes préménopausées en capacité de procréer (celles qui sont biologiquement capables d'avoir des enfants) et pour les femmes de moins de 12 mois après la ménopause. [Les femmes sont considérées comme ménopausées si elles sont ≥12 mois sans règles, en l'absence de thérapies endocriniennes ou anti-endocriniennes.]

Critère d'exclusion

• Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude (le cas échéant)
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole
• Traitement avec tout produit expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours suivant la première dose de nératinib. Les interventions chirurgicales mineures telles que la mise en place d'un cathéter ou les biopsies mini-invasives sont autorisées.
• Avoir une maladie cardiovasculaire importante, non contrôlée ou active, incluant spécifiquement, mais sans s'y limiter :
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose de nératinib.
• Angor instable dans les 6 mois précédant la première dose de nératinib.
• Insuffisance cardiaque congestive dans les 6 mois précédant la première dose de nératinib.
• Antécédents d'arythmie auriculaire cliniquement significative (y compris bradyarythmie cliniquement significative), tel que déterminé par le médecin traitant.
• Tout antécédent d'arythmie ventriculaire cliniquement significative.
• A eu un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose de nératinib.
• Intervalle QTc> 0,450 seconde (hommes) ou> 0,470 (femmes), ou antécédents connus d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsade de pointes (TdP)
• Avoir des antécédents connus d'infection par le VIH. Les tests ne sont pas nécessaires en l'absence d'antécédents.
• Avoir un syndrome de malabsorption ou une autre maladie gastro-intestinale qui pourrait affecter l'absorption orale du nératinib. Remarque : Cela inclut toute affection chronique prédisposante entraînant une diarrhée de base de grade 2 ou plus
• Antécédents de réactions allergiques sévères ou d'intolérance attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nératinib.
• Avoir une affection ou une maladie qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation du nératinib.
• Utilisation concomitante d'antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED), y compris la phénytoïne, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, le pentobarbital ou la primidone
• A reçu un traitement systémique avec certains inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P-450 dans les 14 jours précédant l'inscription.