NF2에서 표적 요법의 영향을 이해하기 위한 혁신적인 시험 (INTUITT-NF2)

마스터 프로토콜에 대한 특정 자격:

포함 기준:

- 환자는 NF2 유전자에 병원성 변이가 있어야 합니다(배엽 또는 두 개의 NF2 관련 종양에 있음).

NIH 기준에는 다음이 포함됩니다.

• 양측 전정 신경초종, 또는
• NF2 및 편측 8번째 신경 종괴 또는 다음 중 2개를 가진 1촌 친척: 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 신경초종, 청소년 후낭하 수정체 혼탁.

맨체스터 기준에는 다음이 포함됩니다.

• 양측 전정 신경초종, 또는
• NF2 및 일측성 8번째 신경 종괴 또는 다음 중 2개를 가진 1촌 친족: 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 신경초종, 청소년 후낭하 수정체 혼탁, 또는
• 일측성 전정 신경초종 및 다음 중 임의의 두 가지: 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 신경초종, 청소년 후낭하 수정체 혼탁, 또는
• 다발성 수막종(2개 이상) AND 일측성 전정 신경초종 또는 다음 중 두 가지: 신경초종, 신경아교종, 신경섬유종, 백내장.

피험자는 마스터 연구 등록 이전 36개월 이내에 다음 중 하나로 정의된 방사선학적 진행이 기록된 대상 NF2 관련 종양(VS, 비-VS, 수막종 또는 뇌실막종)이 있어야 합니다.

• 종양의 부피가 최소 20% 증가
• 강화 종양의 최대 선형 치수에서 최소 2 mm 증가

참가자는 다음과 같이 정의되는 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.

• VS, non-VS 또는 수막종 대상 병변은 체적 MRI 스캔으로 최소 1ml로 정확하게 측정하거나 기존 MRI 스캔으로 최소 1차원에서 ≥10mm로 측정할 수 있습니다. 측정 가능한 질병 평가를 위한 프로토콜 참조
• Ependymoma 표적 병변은 선형으로 측정할 수 있습니다.

참가자는 다음과 같은 특성을 가진 표적 NF2 관련 종양이 있어야 합니다.

• 환자의 거부 또는 수술 합병증의 위험이 높기 때문에(예: 신경 기능 손상) 수술을 받을 수 없습니다. 참가자는 치료 1일차에 12세 이상이어야 합니다. 1년 이상의 기대 수명 Karnofsky 수행 상태 ≥ 70 또는 ECOG PS 0 또는 1(부록 A 참조). 서면 동의서 및 승인 문서에 서명할 의사와 이해 능력.
• 주치의와의 관계가 확립되어 있어야 하며 연락처 정보를 제공해야 합니다.

제외 기준:

• 마스터 스터디 등록 전 최소 4주 이내에 화학 요법을 받은 참가자(또는 다음 약물의 위험에 영향을 미치지 않는 이전 약물의 비가역적 독성이 없는 한 최소 5 반감기 및 독성 기준선에 대한 해결).
• 마스터 연구 등록 전 최근 3년 이내에 대상 종양에 방사선을 받은 참가자.
• 다른 조사 요원을 받고 있는 참여자.
• 대상자 또는 비표적 신경계 종양이 있는 참가자로서 치료 조사자의 의견에 따라 마스터 연구 등록 후 6개월 이내에 적극적인 치료(수술 포함)가 필요할 수 있습니다.
• (a) 적어도 2년 동안 질병이 없고 치료 조사자가 해당 악성 종양의 재발 위험이 낮은 것으로 간주하지 않는 한 다른 악성 종양의 병력.
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병.
• 실험 약제가 최기형성 또는 낙태 효과에 대한 가능성을 가질 수 있기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 이러한 실험 제제로 치료한 후 영아에게 이차적인 이상 반응에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 산모가 치료를 받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.

하위 연구 A(브리가티닙 부문)에 특정한 적격성 기준:

포함 기준

• 참가자는 마스터 스터디에 명시된 모든 자격 기준을 충족해야 합니다.
• 참가자는 INTUITT-NF2 시험의 브리가티닙 부문에 대한 서면 동의/동의를 제공할 의향과 능력이 있어야 합니다.
• 참가자는 ≥ 12세이고 치료 1일차에 체중이 40kg 이상입니다.
• 환자는 알약을 삼킬 수 있어야 합니다.
• 프로토콜 문서에 설명된 대로 연구 약물의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 아래에 명시된 임상 실험실 값:
• 이 연구에 참여하는 여성 환자는 임신을 피해야 하며 남성 환자는 여성 파트너의 임신을 피해야 합니다. 가임 연령 그룹의 비불임 여성 환자 및 남성 환자는 아래 명시된 바와 같이 연구 치료 중 및 치료 후 정해진 기간 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다.

여성 환자는 다음 중 하나를 충족해야 합니다.

• 스크리닝 방문 전 최소 1년 동안 폐경 후, 또는
• 외과적으로 불임 또는

• 그들이 가임 가능성이 있는 경우, 피험자 동의서 서명 시점부터 연구 약물의 마지막 투여 후 4개월까지 2가지 효과적인 피임 방법을 실행하는 데 동의하거나 이성애 성교를 완전히 삼가는 데 동의합니다. 브리가티닙은 호르몬 피임약의 효과를 감소시킬 수 있으므로 여성은 비호르몬 피임법을 사용하는 것이 좋습니다. 남성 파트너와 가임 가능성이 있는 여성을 위한 매우 효과적인 비호르몬 피임법은 다음과 같습니다.

  • 성적 금욕(성교 금지)
  • 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS)
  • 양측 난관 결찰(두 관 모두 묶음)
  • 정관 수술 파트너

남성 환자는 외과적으로 불임 수술을 받았더라도(즉, 정관 수술 후 상태) 다음 중 하나에 동의해야 합니다.

- 전체 연구 치료 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 4개월 동안 효과적인 장벽 피임법을 시행하거나 이성애 성교를 완전히 삼가십시오.

제외 기준:

• 수유 중이거나 모유 수유 중이거나 스크리닝 기간 동안 양성 혈청 임신 검사 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 1일에 양성 소변 임신 검사를 받은 여성 환자(해당되는 경우)
• 연구자의 의견으로 본 프로토콜에 따른 치료 완료를 잠재적으로 방해할 수 있는 심각한 의학적 또는 정신 질환
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 1개월 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 모든 연구 제품으로 치료
• 브리가티닙 첫 투여 후 30일 이내에 대수술을 받았습니다. 카테터 배치 또는 최소 침습 생검과 같은 경미한 수술 절차는 허용됩니다.
• 중대한, 조절되지 않는 또는 활동성 심혈관 질환이 있는 경우(프로토콜에 설명된 대로):
• 조절되지 않는 고혈압(성인의 경우 평균 수축기 혈압 >160 또는 평균 확장기 혈압 >100으로 정의됨, 어린이의 경우: 프로토콜의 표를 참조하십시오.

하위 연구 B(네라티닙 부문)에 특정한 적격성 기준:

• 참가자는 INTUITT-NF2 임상시험의 네라티닙 부문에 대해 사전 서면 동의/동의를 기꺼이 제공할 수 있어야 합니다.
• 참가자는 12세 이상이어야 하며 치료 1일차에 체중이 40kg 이상이어야 합니다.
• 환자는 알약을 삼킬 수 있어야 합니다.
• 이전 요법(탈모증, 신경병증 및 손발톱 변화 제외)과 관련된 모든 임상적으로 유의한 AE로부터의 회복(즉, 등급 1 또는 기준선으로).
• 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내에 아래에 명시된 임상 실험실 값:
• ALT/아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≤ 2.5 × 제도적 정상 상한치(ULN);
• 총 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 × 기관 ULN(길버트 증후군 환자의 경우 <3.0 × 기관 ULN)
• 예상 사구체 여과율(eGFR) ≥30mL/min/1.73 m2, 신장 질환의 식이 수정(MDRD) 방정식 사용
• 혈청 리파아제 ≤1.5 × 기관 ULN
• 절대 호중구 수 ≥1.5 × 109/L
• 혈소판 수 ≥75 × 109/L
• 헤모글로빈 ≥9g/dL
• MUGA(Multiple-Gated Acquisition Scan) 또는 ECHO(Echocardiogram)로 측정한 좌심실 박출률(LVEF) ≥50%.
• 네라티닙이 인간의 임신이나 배아 또는 태아의 발달에 어떤 영향을 미치는지는 알려져 있지 않습니다. 따라서 본 연구에 참여하는 여성 환자는 임신을 피해야 하며, 남성 환자는 여성 파트너의 임신을 피해야 합니다. 가임 연령 그룹의 비불임 여성 환자 및 남성 환자는 아래 명시된 바와 같이 연구 치료 중 및 치료 후 정해진 기간 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다.

여성 환자는 다음 중 하나를 충족해야 합니다.

• 스크리닝 방문 전 최소 1년 동안 폐경 후, 또는
• 외과적으로 불임 또는

• 그들이 가임 가능성이 있는 경우, 피험자 동의서 서명 시점부터 연구 약물의 마지막 투여 후 4개월까지 2가지 효과적인 피임 방법을 실행하는 데 동의하거나 이성애 성교를 완전히 삼가는 데 동의합니다. 네라티닙은 호르몬 피임약의 효과를 감소시킬 수 있으므로 여성은 비호르몬 피임법을 사용하는 것이 좋습니다. 남성 파트너와 가임 가능성이 있는 여성을 위한 매우 효과적인 비호르몬 피임법은 다음과 같습니다.

  • 성적 금욕(성교 금지)
  • 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS)
  • 양측 난관 결찰(두 관 모두 묶음)
  • 정관 수술 파트너

남성 환자는 외과적으로 불임 수술을 받았더라도(즉, 정관 수술 후 상태) 다음 중 하나에 동의해야 합니다.

• 전체 연구 치료 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 4개월 동안 효과적인 장벽 피임법을 실행하거나 이성애 성교를 완전히 삼가십시오.
• 여성 환자는 가임 능력이 있는 폐경 전 여성(생물학적으로 아이를 가질 수 있는 여성)과 폐경 후 12개월 미만인 여성의 경우 음성 β-인간 융모성 성선 자극 호르몬(hCG) 임신 검사를 받아야 합니다. [여성은 내분비 또는 항내분비 요법 없이 월경 없이 ≥12개월이면 폐경 후로 간주됩니다.]

제외 기준

• 수유 중이거나 모유 수유 중이거나 스크리닝 기간 동안 양성 혈청 임신 검사 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 1일에 양성 소변 임신 검사를 받은 여성 환자(해당되는 경우)
• 연구자의 의견으로 본 프로토콜에 따른 치료 완료를 잠재적으로 방해할 수 있는 심각한 의학적 또는 정신 질환
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 28일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 모든 연구 제품으로 치료
• 네라티닙의 첫 투여 후 30일 이내에 대수술을 받았습니다. 카테터 배치 또는 최소 침습 생검과 같은 경미한 수술 절차는 허용됩니다.
• 특히 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 중대한, 통제되지 않는 또는 활동성 심혈관 질환이 있는 경우:
• 네라티닙 첫 투여 전 6개월 이내의 심근경색.
• 네라티닙 첫 투여 전 6개월 이내의 불안정 협심증.
• 네라티닙 첫 투여 전 6개월 이내의 울혈성 심부전.
• 치료 의사가 결정한 임상적으로 유의한 심방성 부정맥(임상적으로 유의한 서맥성 부정맥 포함)의 병력.
• 임상적으로 유의한 심실성 부정맥의 병력.
• 네라티닙의 첫 투여 전 6개월 이내에 뇌혈관 사고 또는 일과성 허혈 발작이 있었습니다.
• QTc 간격 >0.450초(남성) 또는 >0.470초(여성), 또는 알려진 QTc 연장 또는 Torsade de Pointes(TdP) 병력
• HIV 감염의 알려진 병력이 있습니다. 병력이 없으면 테스트가 필요하지 않습니다.
• 네라티닙의 경구 흡수에 영향을 줄 수 있는 흡수장애 증후군 또는 기타 GI 질환이 있는 경우. 참고: 여기에는 기준 등급 2 이상의 설사를 유발하는 소인이 있는 만성 질환이 포함됩니다.
• 네라티닙과 화학적 또는 생물학적 조성이 유사한 화합물에 기인한 중증 알레르기 반응 또는 불내성의 병력.
• 연구자의 의견에 따라 환자의 안전을 위협하거나 네라티닙의 평가를 방해할 수 있는 상태 또는 질병이 있는 경우.
• 페니토인, 카르바마제핀, 옥스카바제핀, 포스페니토인, 페노바르비탈, 펜토바르비탈 또는 프리미돈을 포함한 효소 유도 항간질제(EIAED)의 동시 사용
• 등록 전 14일 이내에 특정 시토크롬 P-450 억제제 또는 유도제로 전신 치료를 받았습니다.