Innovativ utprøving for å forstå effekten av målrettede terapier i NF2 (INTUITT-NF2)

Spesifikt kvalifisering for MASTERPROTOKOLL:

Inklusjonskriterier:

- Pasienter må ha en patogen variant i NF2-genet (enten i kimlinjen eller i to NF2-relaterte svulster) ELLER en bekreftet diagnose av NF2 ved å oppfylle National Institute of Health (NIH) kriterier eller Manchester-kriterier:

NIH-kriteriene inkluderer tilstedeværelse av:

• Bilaterale vestibulære schwannomer, OR
• Førstegrads slektning med NF2 og ENTEN unilateral åttende nervemasse ELLER to av følgende: nevrofibrom, meningeom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær lentikulær opasitet.

Manchester-kriteriene inkluderer tilstedeværelse av:

• Bilaterale vestibulære schwannomer, OR
• Førstegrads slektning med NF2 og ENTEN unilateral åttende nervemasse ELLER to av følgende: nevrofibrom, meningeom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær linseopasitet, ELLER
• Unilateralt vestibulært schwannom OG to av: nevrofibrom, meningeom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær lentikulær opasitet, ELLER
• Flere meningeom (to eller flere) OG unilateral vestibulær schwannom ELLER to av: schwannom, gliom, nevrofibrom, katarakt.

Forsøkspersonene må ha en mål-NF2-relatert svulst (VS, ikke-VS, meningeom eller ependymom) med dokumentert radiografisk progresjon innen de foregående 36 månedene av masterstudieregistrering definert som enten:

• minst 20 % økning i volum av forsterkende svulst
• minst 2 mm økning i største lineære dimensjon for å forsterke svulsten

Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som:

• VS-, ikke-VS- eller meningeom-mållesjoner som kan måles nøyaktig som minst 1 ml ved volumetrisk MR-skanning eller i minst én dimensjon som ≥10 mm med konvensjonell MR-skanning. Se protokoll for evaluering av målbar sykdom
• Ependymoma mållesjoner kan måles lineært.

Deltakeren må ha en mål-NF2-relatert svulst med følgende egenskaper:

• Ikke mottagelig for kirurgi på grunn av pasientavslag eller på grunn av høy risiko for kirurgiske komplikasjoner (f.eks. skade på nervefunksjon). Deltakeren må være ≥ 12 år på dag 1 av behandlingen. Forventet levealder på mer enn 1 år Karnofsky ytelsesstatus ≥ 70 eller ECOG PS 0 eller 1 (se vedlegg A). Evne til å forstå og vilje til å signere skriftlige informerte samtykke- og samtykkedokumenter.
• Må ha etablert forhold til fastlege og oppgi kontaktinformasjon

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi innen minimum 4 uker før masterstudieregistrering (eller minimum 5 halveringstider og oppløsning til baseline av toksisiteter med mindre det er irreversible toksisiteter fra tidligere legemiddel som ikke påvirker risikoen for neste legemiddel).
• Deltakere som har mottatt stråling mot målsvulsten i løpet av de siste 3 årene før masterstudieregistrering.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere med mål- eller ikke-målsvulster i nervesystemet som, etter den behandlende etterforskerens oppfatning, sannsynligvis vil kreve aktiv behandling (inkludert kirurgi) innen 6 måneder etter registrering til masterstudiet.
• Anamnese med en annen malignitet, med mindre (a) har vært sykdomsfri i minst 2 år og anses av den behandlende etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi de eksperimentelle midlene kan ha potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med disse eksperimentelle midlene, bør amming avbrytes hvis mor behandles.

Kvalifikasjonskriterier spesifikke for DELSTUDIE A (Brigatinib-arm):

Inklusjonskriterier

• Deltakere må oppfylle alle kvalifikasjonskriterier som er skissert i masterstudiet
• Deltakerne må være villige og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke for brigatinib-armen til INTUITT-NF2-studien.
• Deltakeren er ≥ 12 år og har en kroppsvekt på minst 40 kg på dag 1 av behandlingen.
• Pasienten må kunne svelge piller.
• Kliniske laboratorieverdier som spesifisert nedenfor innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet, som beskrevet i protokolldokumentet:
• Kvinnelige pasienter som deltar i denne studien bør unngå å bli gravide, og mannlige pasienter bør unngå å impregnere en kvinnelig partner. Ikke-steriliserte kvinnelige pasienter i reproduktiv aldersgruppe og mannlige pasienter bør bruke effektive prevensjonsmetoder gjennom definerte perioder under og etter studiebehandling som spesifisert nedenfor:

Kvinnelige pasienter må oppfylle 1 av følgende:

• Postmenopausal i minst 1 år før screeningbesøket, eller
• Kirurgisk steril, eller

• Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for signering av informert samtykkeskjema til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller godta å avstå fullstendig fra heteroseksuelt samleie. Brigatinib kan redusere effektiviteten av hormonelle prevensjonsmidler, derfor anbefales kvinner å bruke ikke-hormonelle prevensjonsmetoder. Svært effektiv ikke-hormonell prevensjon for kvinner i fertil alder med mannlige partnere inkluderer:

  • Seksuell avholdenhet (ingen samleie)
  • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • Bilateral tubal ligering (begge rør bundet)
  • Vasektomisert partner

Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), må godta 1 av følgende:

- Bruk effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller avstå fullstendig fra heteroseksuelle samleie.

Ekskluderingskriterier:

• Kvinnelige pasienter som både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose av studiemedikamentet (hvis aktuelt)
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen
• Behandling med undersøkelsesprodukter innen 1 måned eller 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet
• Hadde større operasjon innen 30 dager etter første dose brigatinib. Mindre kirurgiske inngrep som kateterplassering eller minimalt invasive biopsier er tillatt.
• Har betydelig, ukontrollert eller aktiv kardiovaskulær sykdom (som beskrevet i protokollen):
• Har ukontrollert hypertensjon (definert som et gjennomsnittlig systolisk blodtrykk >160 eller et gjennomsnittlig diastolisk blodtrykk >100 for voksne; for barn: se tabellen i protokollen

Kvalifikasjonskriterier spesifikke for DELSTUDIE B (Neratinib-armen):

• Deltakerne må være villige og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke for neratinib-armen til INTUITT-NF2-studien.
• Deltakeren må være ≥ 12 år og ha kroppsvekt ≥ 40 kg på dag 1 av behandlingen.
• Pasienten må kunne svelge piller.
• Gjenoppretting (dvs. til grad 1 eller baseline) fra alle klinisk signifikante bivirkninger relatert til tidligere behandlinger (unntatt alopecia, nevropati og negleforandringer).
• Kliniske laboratorieverdier som spesifisert nedenfor innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet:
• ALAT/aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN);
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × institusjonell ULN (<3,0 × institusjonell ULN for pasienter med Gilbert syndrom)
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, ved hjelp av modifikasjon av kosthold i nyresykdom (MDRD) ligning
• Serumlipase ≤1,5 ​​× institusjonell ULN
• Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 109/L
• Blodplateantall ≥75 × 109/L
• Hemoglobin ≥9 g/dL
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % målt ved multippel-gatede innsamlingsskanning (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
• Det er ikke kjent hvilke effekter neratinib har på menneskelig graviditet eller utvikling av embryo eller foster. Derfor bør kvinnelige pasienter som deltar i denne studien unngå å bli gravide, og mannlige pasienter bør unngå å impregnere en kvinnelig partner. Ikke-steriliserte kvinnelige pasienter i reproduktiv aldersgruppe og mannlige pasienter bør bruke effektive prevensjonsmetoder gjennom definerte perioder under og etter studiebehandling som spesifisert nedenfor:

Kvinnelige pasienter må oppfylle 1 av følgende:

• Postmenopausal i minst 1 år før screeningbesøket, eller
• Kirurgisk steril, eller

• Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for signering av informert samtykkeskjema til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller godta å avstå fullstendig fra heteroseksuelt samleie. Neratinib kan redusere effektiviteten av hormonelle prevensjonsmidler, derfor anbefales kvinner å bruke ikke-hormonelle prevensjonsmetoder. Svært effektiv ikke-hormonell prevensjon for kvinner i fertil alder med mannlige partnere inkluderer:

  • Seksuell avholdenhet (ingen samleie)
  • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • Bilateral tubal ligering (begge rør bundet)
  • Vasektomisert partner

Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), må godta 1 av følgende:

• Bruk effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller avstå fullstendig fra heteroseksuelt samleie.
• Kvinnelige pasienter må ha negativ β-humant koriongonadotropin (hCG) graviditetstest for premenopausale kvinner med reproduksjonsevne (de som er biologisk i stand til å få barn) og for kvinner mindre enn 12 måneder etter overgangsalderen. [Kvinner anses som postmenopausale hvis de er ≥12 måneder uten menstruasjon, i fravær av endokrine eller anti-endokrine terapier.]

Eksklusjonskriterier

• Kvinnelige pasienter som både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose av studiemedikamentet (hvis aktuelt)
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen
• Behandling med undersøkelsesprodukter innen 28 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før første dose av studiemedikamentet
• Hadde større operasjon innen 30 dager etter den første dosen av neratinib. Mindre kirurgiske inngrep som kateterplassering eller minimalt invasive biopsier er tillatt.
• Har betydelig, ukontrollert eller aktiv kardiovaskulær sykdom, spesielt inkludert, men ikke begrenset til:
• Hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose av neratinib.
• Ustabil angina innen 6 måneder før første dose med neratinib.
• Kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder før første dose med neratinib.
• Anamnese med klinisk signifikant atriearytmi (inkludert klinisk signifikant bradyarytmi), bestemt av behandlende lege.
• Enhver historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi.
• Hadde en cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før første dose med neratinib.
• QTc-intervall >0,450 sekunder (menn) eller >0,470 (kvinner), eller kjent historie med QTc-forlengelse eller Torsade de Pointes (TdP)
• Har en kjent historie med HIV-infeksjon. Testing er ikke nødvendig i fravær av historikk.
• Har malabsorpsjonssyndrom eller annen GI-sykdom som kan påvirke oral absorpsjon av neratinib. Merk: Dette inkluderer enhver predisponerende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré
• Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner eller intoleranse tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som neratinib.
• Har en tilstand eller sykdom som, etter utrederens mening, ville kompromittere pasientsikkerheten eller forstyrre evalueringen av neratinib.
• Samtidig bruk av enzyminduserende antiepileptika (EIAED), inkludert fenytoin, karbamazepin, okskarbazepin, fosfenytoin, fenobarbital, pentobarbital eller primidon
• Fikk systemisk behandling med visse cytokrom P-450-hemmere eller induktorer innen 14 dager før innrullering.