Innowacyjna próba zrozumienia wpływu terapii celowanych na NF2 (INTUITT-NF2)

Kwalifikowalność Specyficzna dla PROTOKOŁU GŁÓWNEGO:

Kryteria przyjęcia:

- Pacjenci muszą mieć patogenny wariant genu NF2 (w linii zarodkowej lub w dwóch nowotworach związanych z NF2) LUB potwierdzone rozpoznanie NF2 poprzez spełnienie kryteriów Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) lub kryteriów z Manchesteru:

Kryteria NIH obejmują obecność:

• Obustronne nerwiaki przedsionkowe, OR
• Krewny pierwszego stopnia z NF2 i JEDNOCZEŚNIE jednostronnym naciekiem ósmego nerwu LUB dwoma z następujących: nerwiakowłókniak, oponiak, glejak, nerwiak osłonkowy, młodzieńcze zmętnienie soczewki podtorebkowej tylnej.

Kryteria Manchesteru obejmują obecność:

• Obustronne nerwiaki przedsionkowe, OR
• Krewny pierwszego stopnia z NF2 i JEDNOCZEŚNIE jednostronnym guzem ósmego nerwu LUB dwoma z następujących: nerwiakowłókniak, oponiak, glejak, schwannoma, młodzieńcze zmętnienie soczewki podtorebkowej tylnej LUB
• Jednostronny schwannoma nerwiaka przedsionkowego ORAZ dowolne dwa z następujących: nerwiakowłókniak, oponiak, glejak, nerwiak osłonkowy, młodzieńcze tylne podtorebkowe zmętnienie soczewki, LUB
• Mnogie oponiaki (dwa lub więcej) ORAZ jednostronny schwannoma przedsionka LUB dowolne dwa spośród: nerwiakowłókniak, glejak, nerwiakowłókniak, zaćma.

Uczestnicy muszą mieć guz związany z docelowym NF2 (VS, inny niż VS, oponiak lub wyściółczak) z udokumentowaną radiograficzną progresją w ciągu ostatnich 36 miesięcy od rejestracji w badaniu głównym, zdefiniowany jako:

• co najmniej 20% wzrost objętości wzmacniającego się guza
• zwiększenie o co najmniej 2 mm największego wymiaru liniowego wzmacniającego się guza

Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako:

• Docelowe zmiany VS, inne niż VS lub oponiak, które można dokładnie zmierzyć jako co najmniej 1 ml za pomocą wolumetrycznego rezonansu magnetycznego lub w co najmniej jednym wymiarze jako ≥10 mm za pomocą konwencjonalnego skanu MRI. Patrz protokół oceny mierzalnej choroby
• Zmiany docelowe wyściółczaka mierzalne liniowo.

Uczestnik musi mieć docelowego guza związanego z NF2 o następujących cechach:

• Niekwalifikujący się do operacji z powodu odmowy pacjenta lub z powodu wysokiego ryzyka powikłań chirurgicznych (np. Uszkodzenia funkcji nerwów). Uczestnik musi mieć ukończone 12 lat w dniu 1 leczenia. Oczekiwana długość życia powyżej 1 roku Stan sprawności wg Karnofsky'ego ≥ 70 lub ECOG PS 0 lub 1 (patrz Załącznik A). Zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody i dokumentów zgody.
• Musi mieć ustaloną relację z lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej i podać dane kontaktowe

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię w ciągu co najmniej 4 tygodni przed rejestracją w badaniu głównym (lub co najmniej 5 okresów półtrwania i ustąpienie toksyczności do poziomu wyjściowego, chyba że istnieją nieodwracalne toksyczności związane z poprzednim lekiem, które nie wpływają na ryzyko kolejnego leku).
• Uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię guza docelowego w ciągu ostatnich 3 lat przed rejestracją badania głównego.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy z docelowymi lub niedocelowymi nowotworami układu nerwowego, które w opinii prowadzącego badanie prawdopodobnie będą wymagać aktywnego leczenia (w tym zabiegu chirurgicznego) w ciągu 6 miesięcy od rejestracji do badania głównego.
• Historia innego nowotworu złośliwego, chyba że (a) pacjent był wolny od choroby przez co najmniej 2 lata i został uznany przez prowadzącego badanie za osobę z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu złośliwego.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ środki eksperymentalne mogą mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki tymi środkami eksperymentalnymi, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona.

Kryteria kwalifikowalności specyficzne dla BADANIA CZĘŚCIOWEGO A (ramię brygatynibu):

Kryteria przyjęcia

• Uczestnicy muszą spełniać wszystkie kryteria kwalifikacyjne określone w badaniu głównym
• Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na brygatynib w ramieniu badania INTUITT-NF2.
• Uczestnik ma ≥ 12 lat i ma masę ciała co najmniej 40 kg w dniu 1 leczenia.
• Pacjent musi być w stanie połykać tabletki.
• Kliniczne wartości laboratoryjne określone poniżej w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, zgodnie z opisem w protokole:
• Pacjentki biorące udział w tym badaniu powinny unikać zajścia w ciążę, a pacjenci płci męskiej powinni unikać zapłodnienia partnerki. Niesterylne pacjentki w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji przez określone okresy w trakcie i po leczeniu badanym lekiem, jak określono poniżej:

Pacjentki muszą spełniać 1 z następujących warunków:

• po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową lub
• Chirurgicznie sterylne lub

• Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgodzą się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego. Brygatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobietom zaleca się stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji. Wysoce skuteczna niehormonalna antykoncepcja dla kobiet w wieku rozrodczym z partnerami płci męskiej obejmuje:

  • abstynencja seksualna (brak współżycia seksualnego)
  • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS)
  • Obustronne podwiązanie jajowodów (obie rurki związane)
  • Partner po wazektomii

Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych:

- Stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub całkowicie powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (jeśli dotyczy)
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
• Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 1 miesiąca lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Przeszedł poważną operację w ciągu 30 dni od podania pierwszej dawki brygatynibu. Dozwolone są drobne zabiegi chirurgiczne, takie jak umieszczenie cewnika lub minimalnie inwazyjne biopsje.
• Mają znaczącą, niekontrolowaną lub czynną chorobę sercowo-naczyniową (zgodnie z protokołem):
• Masz niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako średnie ciśnienie skurczowe >160 lub średnie ciśnienie rozkurczowe >100 u dorosłych; u dzieci: patrz tabela w protokole)

Kryteria kwalifikowalności specyficzne dla BADANIA CZĘŚCIOWEGO B (ramię neratynibu):

• Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na ramię neratynibu w badaniu INTUITT-NF2.
• Uczestnik musi być w wieku ≥ 12 lat i mieć masę ciała ≥ 40 kg w dniu 1 leczenia.
• Pacjent musi być w stanie połykać tabletki.
• Powrót do zdrowia (tj. do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego) po wszystkich klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszymi terapiami (z wyłączeniem łysienia, neuropatii i zmian paznokci).
• Kliniczne wartości laboratoryjne określone poniżej w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:
• AlAT/aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN);
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × GGN w placówce (<3,0 × GGN w placówce dla pacjentów z zespołem Gilberta)
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, stosując równanie modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD).
• Lipaza w surowicy ≤1,5 ​​× ULN w placówce
• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 109/l
• Liczba płytek krwi ≥75 × 109/l
• Hemoglobina ≥9 g/dl
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% mierzona za pomocą skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
• Nie wiadomo, jaki wpływ ma neratynib na ciążę u ludzi lub rozwój zarodka lub płodu. Dlatego pacjentki biorące udział w tym badaniu powinny unikać zajścia w ciążę, a pacjenci płci męskiej powinni unikać zapłodnienia partnerki. Niesterylne pacjentki w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji przez określone okresy w trakcie i po leczeniu badanym lekiem, jak określono poniżej:

Pacjentki muszą spełniać 1 z następujących warunków:

• po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową lub
• Chirurgicznie sterylne lub

• Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgodzą się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego. Neratynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobietom zaleca się stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji. Wysoce skuteczna niehormonalna antykoncepcja dla kobiet w wieku rozrodczym z partnerami płci męskiej obejmuje:

  • abstynencja seksualna (brak współżycia seksualnego)
  • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS)
  • Obustronne podwiązanie jajowodów (obie rurki związane)
  • Partner po wazektomii

Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych:

• Należy stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub całkowicie powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego.
• Pacjentki muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z β-ludzką gonadotropiną kosmówkową (hCG) w przypadku kobiet przed menopauzą zdolnych do rozrodu (tych, które są biologicznie zdolne do posiadania dzieci) oraz kobiet poniżej 12 miesięcy po menopauzie. [Kobiety są uważane za pomenopauzalne, jeśli nie miesiączkują przez ≥12 miesięcy, przy braku terapii hormonalnej lub antyendokrynnej.]

Kryteria wyłączenia

• Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (jeśli dotyczy)
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
• Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Przeszedł poważną operację w ciągu 30 dni od podania pierwszej dawki neratynibu. Dozwolone są drobne zabiegi chirurgiczne, takie jak umieszczenie cewnika lub minimalnie inwazyjne biopsje.
• Mają znaczącą, niekontrolowaną lub aktywną chorobę układu krążenia, w szczególności obejmującą, ale nie ograniczającą się do:
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki neratynibu.
• Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki neratynibu.
• Zastoinowa niewydolność serca w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki neratynibu.
• Występowanie w wywiadzie klinicznie istotnej arytmii przedsionkowej (w tym istotnej klinicznie bradyarytmii), zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.
• Każda historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu.
• Miał incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki neratynibu.
• Odstęp QTc >0,450 sekundy (mężczyźni) lub >0,470 (kobiety) lub znane wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie lub Torsade de Pointes (TdP)
• Mają znaną historię zakażenia wirusem HIV. Testowanie nie jest wymagane w przypadku braku historii.
• Mają zespół złego wchłaniania lub inną chorobę przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie doustne neratynibu. Uwaga: Obejmuje to każdy predysponujący stan przewlekły skutkujący biegunką stopnia 2 lub wyższego na początku badania
• Historia ciężkich reakcji alergicznych lub nietolerancji przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do neratynibu.
• Mieć jakiekolwiek schorzenie lub chorobę, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócić ocenę neratynibu.
• Jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED), w tym fenytoiny, karbamazepiny, okskarbazepiny, fosfenytoiny, fenobarbitalu, pentobarbitalu lub prymidonu
• Otrzymano leczenie ogólnoustrojowe niektórymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P-450 w ciągu 14 dni przed włączeniem.