Innovativt försök för att förstå effekten av riktade terapier i NF2 (INTUITT-NF2)

Behörighet specifik för MASTER PROTOCOL:

Inklusionskriterier:

- Patienter måste ha en patogen variant i NF2-genen (antingen i könslinjen eller i två NF2-relaterade tumörer) ELLER en bekräftad diagnos av NF2 genom att uppfylla kriterierna från National Institute of Health (NIH) eller Manchester-kriterier:

NIH-kriterierna inkluderar närvaro av:

• Bilaterala vestibulära schwannom, OR
• Första gradens släkting med NF2 och ANTINGEN ensidig åttonde nervmassa ELLER två av följande: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulär linsformad opacitet.

Manchesterkriterierna inkluderar närvaro av:

• Bilaterala vestibulära schwannom, OR
• Första gradens släkting med NF2 och ANTINGEN unilateral åttonde nervmassan ELLER två av följande: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulär lentikulär opacitet, ELLER
• Unilateralt vestibulärt schwannom OCH två av: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulär lentikulär opacitet, ELLER
• Multipel meningiom (två eller fler) OCH unilateralt vestibulärt schwannom ELLER två av: schwannom, gliom, neurofibrom, grå starr.

Försökspersonerna måste ha en mål-NF2-relaterad tumör (VS, icke-VS, meningiom eller ependymom) med dokumenterad röntgenprogression inom de föregående 36 månaderna av masterstudieregistreringen definierad som antingen:

• minst 20 % ökning i volym av förstärkande tumör
• minst 2 mm ökning av den största linjära dimensionen för att förstärka tumören

Deltagarna måste ha mätbar sjukdom, definierad som:

• VS-, icke-VS- eller meningiom-målskador som kan mätas exakt som minst 1 ml med volymetrisk MR-undersökning eller i minst en dimension som ≥10 mm med konventionell MR-undersökning. Se protokoll för utvärdering av mätbar sjukdom
• Ependymom mål lesioner mätbara linjärt.

Deltagaren måste ha en mål-NF2-relaterad tumör med följande egenskaper:

• Inte mottaglig för operation på grund av patientvägran eller på grund av hög risk för kirurgiska komplikationer (t.ex. skada på nervfunktionen). Deltagaren måste vara ≥ 12 år på dag 1 av behandlingen. Förväntad livslängd på mer än 1 år Karnofsky prestationsstatus ≥ 70 eller ECOG PS 0 eller 1 (se bilaga A). Förmåga att förstå och vilja att underteckna skriftligt informerat samtycke och samtyckesdokument.
• Måste ha etablerad relation med primärvårdsläkare och ge kontaktuppgifter

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har fått kemoterapi inom minst 4 veckor före registreringen av masterstudien (eller minst 5 halveringstider och upplösning till baslinjen av toxiciteter om det inte finns irreversibla toxiciteter från tidigare läkemedel som inte påverkar risken för nästa läkemedel).
• Deltagare som har fått strålning mot måltumören inom de senaste 3 åren före Masterstudieregistrering.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare med mål- eller icke-måltumörer i nervsystemet som, enligt den behandlande utredarens uppfattning, sannolikt kommer att kräva aktiv behandling (inklusive kirurgi) inom 6 månader efter registreringen till masterstudien.
• Historik av en annan malignitet, såvida (a) inte har varit sjukdomsfri i minst 2 år och av den behandlande utredaren bedöms ha låg risk för återfall av den maligniteten.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom de experimentella medlen kan ha potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med dessa experimentella medel, bör amning avbrytas om modern behandlas.

Behörighetskriterier specifika för DELSTUDIE A (Brigatinib-armen):

Inklusionskriterier

• Deltagare måste uppfylla alla behörighetskriterier som beskrivs i masterstudien
• Deltagare måste vara villiga och kunna ge skriftligt informerat samtycke för brigatinib-armen i INTUITT-NF2-studien.
• Deltagaren är ≥ 12 år och har en kroppsvikt på minst 40 kg på dag 1 av behandlingen.
• Patienten måste kunna svälja piller.
• Kliniska laboratorievärden enligt nedan inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, enligt beskrivningen i protokolldokumentet:
• Kvinnliga patienter som deltar i denna studie bör undvika att bli gravida, och manliga patienter bör undvika att impregnera en kvinnlig partner. Icke-steriliserade kvinnliga patienter i reproduktiv ålder och manliga patienter bör använda effektiva preventivmetoder under definierade perioder under och efter studiebehandlingen enligt nedan:

Kvinnliga patienter måste uppfylla 1 av följande:

• Postmenopausal i minst 1 år före screeningbesöket, eller
• Kirurgiskt steril, eller

• Om de är i fertil ålder, gå med på att tillämpa två effektiva preventivmetoder från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller samtyck till att helt avstå från heterosexuellt samlag. Brigatinib kan minska effektiviteten av hormonella preventivmedel, därför rekommenderas kvinnor att använda icke-hormonella preventivmedel. Mycket effektiv icke-hormonell preventivmedel för kvinnor i fertil ålder med manliga partner inkluderar:

  • Sexuell avhållsamhet (inget samlag)
  • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • Bilateral tubal ligering (båda rören bundna)
  • Vasektomerad partner

Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi) måste godkänna ett av följande:

- Utöva effektiv barriärprevention under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller avstå helt från heterosexuellt samlag.

Exklusions kriterier:

• Kvinnliga patienter som både ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningperioden eller ett positivt uringraviditetstest på dag 1 före första dosen av studieläkemedlet (om tillämpligt)
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll
• Behandling med alla prövningsprodukter inom 1 månad eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet
• Genomgick en större operation inom 30 dagar efter den första dosen av brigatinib. Mindre kirurgiska ingrepp som kateterplacering eller minimalt invasiva biopsier är tillåtna.
• Har betydande, okontrollerad eller aktiv kardiovaskulär sjukdom (enligt protokollet):
• Har okontrollerad hypertoni (definierat som ett genomsnittligt systoliskt blodtryck >160 eller ett genomsnittligt diastoliskt blodtryck >100 för vuxna; för barn: se tabellen i protokollet

Behörighetskriterier specifika för DELSTUDIE B (Neratinib-armen):

• Deltagare måste vara villiga och kunna ge skriftligt informerat samtycke till neratinib-armen i INTUITT-NF2-studien.
• Deltagaren måste vara ≥ 12 år och ha en kroppsvikt ≥ 40 kg på dag 1 av behandlingen.
• Patienten måste kunna svälja piller.
• Återhämtning (dvs. till grad 1 eller baslinje) från alla kliniskt signifikanta biverkningar relaterade till tidigare terapier (exklusive alopeci, neuropati och nagelförändringar).
• Kliniska laboratorievärden enligt nedan inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:
• ALAT/aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × institutionell övre normalgräns (ULN);
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × institutionell ULN (<3,0 × institutionell ULN för patienter med Gilberts syndrom)
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, med hjälp av modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) ekvation
• Serumlipas ≤1,5 ​​× institutionell ULN
• Absolut antal neutrofiler ≥1,5 × 109/L
• Trombocytantal ≥75 × 109/L
• Hemoglobin ≥9 g/dL
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % mätt med multipel-gated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO).
• Det är inte känt vilka effekter neratinib har på mänsklig graviditet eller utveckling av embryot eller fostret. Därför bör kvinnliga patienter som deltar i denna studie undvika att bli gravida, och manliga patienter bör undvika att impregnera en kvinnlig partner. Icke-steriliserade kvinnliga patienter i reproduktiv ålder och manliga patienter bör använda effektiva preventivmetoder under definierade perioder under och efter studiebehandlingen enligt nedan:

Kvinnliga patienter måste uppfylla 1 av följande:

• Postmenopausal i minst 1 år före screeningbesöket, eller
• Kirurgiskt steril, eller

• Om de är i fertil ålder, gå med på att tillämpa två effektiva preventivmetoder från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller samtyck till att helt avstå från heterosexuellt samlag. Neratinib kan minska effektiviteten av hormonella preventivmedel, därför rekommenderas kvinnor att använda icke-hormonella preventivmedel. Mycket effektiv icke-hormonell preventivmedel för kvinnor i fertil ålder med manliga partner inkluderar:

  • Sexuell avhållsamhet (inget samlag)
  • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • Bilateral tubal ligering (båda rören bundna)
  • Vasektomerad partner

Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi) måste godkänna ett av följande:

• Utöva effektiv barriärprevention under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller avstå helt från heterosexuellt samlag.
• Kvinnliga patienter måste ha negativt β-humant koriongonadotropin (hCG) graviditetstest för premenopausala kvinnor med reproduktionsförmåga (de som är biologiskt kapabla att skaffa barn) och för kvinnor mindre än 12 månader efter klimakteriet. [Kvinnor anses vara postmenopausala om de är ≥12 månader utan mens, i frånvaro av endokrina eller antiendokrina terapier.]

Exklusions kriterier

• Kvinnliga patienter som både ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningperioden eller ett positivt uringraviditetstest på dag 1 före första dosen av studieläkemedlet (om tillämpligt)
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll
• Behandling med prövningsprodukter inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) före den första dosen av studieläkemedlet
• Genomgick en större operation inom 30 dagar efter den första dosen av neratinib. Mindre kirurgiska ingrepp som kateterplacering eller minimalt invasiva biopsier är tillåtna.
• Har betydande, okontrollerad eller aktiv hjärt-kärlsjukdom, särskilt inklusive, men inte begränsad till:
• Hjärtinfarkt inom 6 månader före den första dosen av neratinib.
• Instabil angina inom 6 månader före första dosen av neratinib.
• Kongestiv hjärtsvikt inom 6 månader före första dosen av neratinib.
• Historik med kliniskt signifikant förmaksarytmi (inklusive kliniskt signifikant bradyarytmi), som fastställts av den behandlande läkaren.
• Alla anamnes på kliniskt signifikant ventrikulär arytmi.
• Hade en cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före första dosen av neratinib.
• QTc-intervall >0,450 sekunder (män) eller >0,470 (kvinnor), eller känd historia av QTc-förlängning eller Torsade de Pointes (TdP)
• Har en känd historia av HIV-infektion. Testning krävs inte i frånvaro av historik.
• Har malabsorptionssyndrom eller annan GI-sjukdom som kan påverka oral absorption av neratinib. Obs: Detta inkluderar alla predisponerande kroniska tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré
• Historik med allvarliga allergiska reaktioner eller intolerans som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som neratinib.
• Har något tillstånd eller någon sjukdom som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientsäkerheten eller störa utvärderingen av neratinib.
• Samtidig användning av enzyminducerande antiepileptika (EIAED), inklusive fenytoin, karbamazepin, oxkarbazepin, fosfenytoin, fenobarbital, pentobarbital eller primidon
• Fick systemisk behandling med vissa cytokrom P-450-hämmare eller inducerare inom 14 dagar före inskrivning.