Prova innovativa per comprendere l'impatto delle terapie mirate nella NF2 (INTUITT-NF2)

Idoneità specifica per PROTOCOLLO MASTER:

Criterio di inclusione:

- I pazienti devono avere una variante patogena nel gene NF2 (nella linea germinale o in due tumori correlati a NF2) OPPURE una diagnosi confermata di NF2 soddisfacendo i criteri del National Institute of Health (NIH) o i criteri di Manchester:

I criteri NIH includono la presenza di:

• Schwannomi vestibolari bilaterali, OR
• Parente di primo grado con NF2 e massa unilaterale dell'ottavo nervo OPPURE due dei seguenti: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacità lenticolare sottocapsulare posteriore giovanile.

I criteri di Manchester includono la presenza di:

• Schwannomi vestibolari bilaterali, OR
• Parente di primo grado con NF2 e SIA massa unilaterale dell'ottavo nervo OPPURE due dei seguenti: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacità lenticolare sottocapsulare posteriore giovanile, OPPURE
• Schwannoma vestibolare unilaterale E due qualsiasi di: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacità lenticolare sottocapsulare posteriore giovanile, OPPURE
• Meningiomi multipli (due o più) E schwannoma vestibolare unilaterale OPPURE due qualsiasi di: schwannoma, glioma, neurofibroma, cataratta.

I soggetti devono avere un tumore bersaglio correlato a NF2 (VS, non-VS, meningioma o ependimoma) con progressione radiografica documentata nei 36 mesi precedenti la registrazione allo Studio Master definito come:

• aumento di almeno il 20% del volume del tumore potenziante
• aumento di almeno 2 mm nella massima dimensione lineare del tumore in accrescimento

I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come:

• Lesioni bersaglio VS, non-VS o meningioma che possono essere accuratamente misurate come almeno 1 ml mediante scansione MRI volumetrica o in almeno una dimensione come ≥10 mm con scansione MRI convenzionale. Vedere il protocollo per la valutazione della malattia misurabile
• Lesioni bersaglio dell'ependimoma misurabili linearmente.

Il partecipante deve avere un tumore target correlato a NF2 con le seguenti qualità:

• Non suscettibile di intervento chirurgico a causa del rifiuto del paziente o a causa dell'elevato rischio di complicanze chirurgiche (ad es. Danno alla funzione nervosa). Il partecipante deve avere un'età ≥ 12 anni il giorno 1 del trattamento. Aspettativa di vita superiore a 1 anno Karnofsky performance status ≥ 70 o ECOG PS 0 o 1 (vedi Appendice A). Capacità di comprensione e disponibilità a firmare documenti di consenso informato scritto e assenso.
• Deve aver stabilito un rapporto con il medico di base e fornire informazioni di contatto

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto la chemioterapia entro un minimo di 4 settimane prima della registrazione allo studio master (o un minimo di 5 emivite e la risoluzione al basale delle tossicità a meno che non vi siano tossicità irreversibili da farmaci precedenti che non influenzino il rischio del farmaco successivo).
• - Partecipanti che hanno ricevuto radiazioni sul tumore target negli ultimi 3 anni prima della registrazione allo studio Master.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• - Partecipanti con tumori del sistema nervoso bersaglio o non bersaglio che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, potrebbero richiedere un trattamento attivo (compresa la chirurgia) entro 6 mesi dalla registrazione allo studio principale.
• Storia di un diverso tumore maligno, a meno che (a) non siano stati liberi da malattia per almeno 2 anni e siano ritenuti dallo sperimentatore curante a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli agenti sperimentali possono avere il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con questi agenti sperimentali, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è in trattamento.

Criteri di ammissibilità specifici del SOTTO STUDIO A (braccio Brigatinib):

Criterio di inclusione

• I partecipanti devono soddisfare tutti i criteri di ammissibilità delineati nel Master Study
• I partecipanti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per il braccio brigatinib dello studio INTUITT-NF2.
• - Il partecipante ha un'età ≥ 12 anni e ha un peso corporeo di almeno 40 kg il giorno 1 del trattamento.
• Il paziente deve essere in grado di deglutire le pillole.
• Valori clinici di laboratorio come specificato di seguito entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, come descritto nel documento di protocollo:
• Le pazienti di sesso femminile che partecipano a questo studio dovrebbero evitare di rimanere incinte e i pazienti di sesso maschile dovrebbero evitare di mettere incinta una partner femminile. Le pazienti di sesso femminile non sterilizzate in età riproduttiva e i pazienti di sesso maschile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per periodi definiti durante e dopo il trattamento in studio, come specificato di seguito:

Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare 1 dei seguenti requisiti:

• Postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, o
• Chirurgicamente sterile, o

• Se sono in età fertile, accetti di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure accetti di astenersi completamente da rapporti eterosessuali. Brigatinib può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto si raccomanda alle donne di utilizzare metodi contraccettivi non ormonali. Il controllo delle nascite non ormonale altamente efficace per le donne in età fertile con partner maschi include:

  • Astinenza sessuale (nessun rapporto sessuale)
  • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS)
  • Legatura bilaterale delle tube (entrambe le tube legate)
  • Partner vasectomizzato

I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia) devono accettare 1 dei seguenti punti:

- Praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o astenersi completamente dai rapporti eterosessuali.

Criteri di esclusione:

• Pazienti di sesso femminile che sono sia in allattamento che in allattamento o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (se applicabile)
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo
• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 1 mese o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Ha subito un intervento chirurgico importante entro 30 giorni dalla prima dose di brigatinib. Sono consentite procedure chirurgiche minori come posizionamento del catetere o biopsie minimamente invasive.
• Avere una malattia cardiovascolare significativa, incontrollata o attiva (come indicato nel protocollo):
• Avere ipertensione incontrollata (definita come una pressione arteriosa sistolica media >160 o una pressione arteriosa diastolica media >100 per gli adulti; per i bambini: fare riferimento alla tabella nel protocollo

Criteri di ammissibilità specifici del SOTTO STUDIO B (braccio Neratinib):

• I partecipanti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per il braccio neratinib dello studio INTUITT-NF2.
• Il partecipante deve avere un'età ≥ 12 anni e un peso corporeo ≥ 40 kg il giorno 1 del trattamento.
• Il paziente deve essere in grado di deglutire le pillole.
• Recupero (ossia, al Grado 1 o al basale) da tutti gli eventi avversi clinicamente significativi correlati a precedenti terapie (escluse alopecia, neuropatia e alterazioni delle unghie).
• Valori clinici di laboratorio come specificato di seguito entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:
• ALT/aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN);
• Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × ULN istituzionale (<3,0 × ULN istituzionale per i pazienti con sindrome di Gilbert)
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥30 mL/min/1,73 m2, utilizzando l'equazione della modificazione della dieta nella malattia renale (MDRD).
• Lipasi sierica ≤1,5 ​​× ULN istituzionale
• Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L
• Conta piastrinica ≥75 × 109/L
• Emoglobina ≥9 g/dL
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% misurata mediante scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).
• Non è noto quali effetti abbia neratinib sulla gravidanza umana o sullo sviluppo dell'embrione o del feto. Pertanto, le pazienti di sesso femminile che partecipano a questo studio devono evitare una gravidanza e i pazienti di sesso maschile devono evitare di mettere incinta una partner femminile. Le pazienti di sesso femminile non sterilizzate in età riproduttiva e i pazienti di sesso maschile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per periodi definiti durante e dopo il trattamento in studio, come specificato di seguito:

Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare 1 dei seguenti requisiti:

• Postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, o
• Chirurgicamente sterile, o

• Se sono in età fertile, accetti di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure accetti di astenersi completamente da rapporti eterosessuali. Neratinib può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto si raccomanda alle donne di utilizzare metodi contraccettivi non ormonali. Il controllo delle nascite non ormonale altamente efficace per le donne in età fertile con partner maschi include:

  • Astinenza sessuale (nessun rapporto sessuale)
  • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS)
  • Legatura bilaterale delle tube (entrambe le tube legate)
  • Partner vasectomizzato

I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia) devono accettare 1 dei seguenti punti:

• Praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o astenersi completamente dai rapporti eterosessuali.
• Le pazienti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo per la β-gonadotropina corionica umana (hCG) per le donne in premenopausa con capacità riproduttiva (quelle che sono biologicamente in grado di avere figli) e per le donne a meno di 12 mesi dalla menopausa. [Le donne sono considerate in postmenopausa se sono ≥12 mesi senza mestruazioni, in assenza di terapie endocrine o anti-endocrine.]

Criteri di esclusione

• Pazienti di sesso femminile che sono sia in allattamento che in allattamento o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (se applicabile)
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo
• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Ha subito un intervento chirurgico importante entro 30 giorni dalla prima dose di neratinib. Sono consentite procedure chirurgiche minori come posizionamento del catetere o biopsie minimamente invasive.
• Avere malattie cardiovascolari significative, non controllate o attive, che includono in particolare, ma non limitate a:
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose di neratinib.
• Angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose di neratinib.
• Insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi prima della prima dose di neratinib.
• Anamnesi di aritmia atriale clinicamente significativa (inclusa bradiaritmia clinicamente significativa), come determinato dal medico curante.
• Qualsiasi storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa.
• Ha avuto un incidente cerebrovascolare o un attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose di neratinib.
• Intervallo QTc >0,450 secondi (maschi) o >0,470 (femmine), o anamnesi nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta (TdP)
• Avere una storia nota di infezione da HIV. Il test non è richiesto in assenza di anamnesi.
• Soffre di sindrome da malassorbimento o altra malattia gastrointestinale che potrebbe influire sull'assorbimento orale di neratinib. Nota: questo include qualsiasi condizione cronica predisponente che risulti in diarrea di grado 2 o superiore al basale
• Storia di gravi reazioni allergiche o intollerabilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a neratinib.
• - Avere qualsiasi condizione o malattia che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente o interferirebbe con la valutazione di neratinib.
• Uso concomitante di farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED), inclusi fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina, fosfenitoina, fenobarbital, pentobarbital o primidone
• - Ricevuto trattamento sistemico con alcuni inibitori o induttori del citocromo P-450 entro 14 giorni prima dell'arruolamento.