Ensayo innovador para comprender el impacto de las terapias dirigidas en la NF2 (INTUITT-NF2)

Elegibilidad específica para el PROTOCOLO MAESTRO:

Criterios de inclusión:

- Los pacientes deben tener una variante patogénica en el gen NF2 (ya sea en la línea germinal o en dos tumores relacionados con NF2) O un diagnóstico confirmado de NF2 cumpliendo los criterios del Instituto Nacional de Salud (NIH) o los criterios de Manchester:

Los criterios NIH incluyen la presencia de:

• Schwannomas vestibulares bilaterales, O
• Familiar de primer grado con NF2 y YA SEA una masa del octavo nervio unilateral O dos de los siguientes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil.

Los criterios de Manchester incluyen la presencia de:

• Schwannomas vestibulares bilaterales, O
• Familiar de primer grado con NF2 y YA SEA masa unilateral del octavo nervio O dos de los siguientes: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil, O
• Schwannoma vestibular unilateral Y dos de: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma, opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil, O
• Meningiomas múltiples (dos o más) Y schwannoma vestibular unilateral O dos cualquiera de: schwannoma, glioma, neurofibroma, catarata.

Los sujetos deben tener un tumor objetivo relacionado con NF2 (VS, no VS, meningioma o ependimoma) con progresión radiográfica documentada dentro de los 36 meses anteriores al registro en el estudio principal definido como:

• al menos 20% de aumento en el volumen del tumor realzado
• aumento de al menos 2 mm en la mayor dimensión lineal del tumor realzado

Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como:

• Lesiones objetivo de VS, no VS o meningioma que se pueden medir con precisión en al menos 1 ml mediante resonancia magnética volumétrica o en al menos una dimensión como ≥10 mm con resonancia magnética convencional. Ver protocolo para la evaluación de la enfermedad medible
• Lesiones diana de ependimoma medibles linealmente.

El participante debe tener un tumor diana relacionado con NF2 con las siguientes cualidades:

• No susceptible de cirugía debido a la negativa del paciente o debido al alto riesgo de complicaciones quirúrgicas (p. ej., daño a la función nerviosa). El participante debe tener ≥ 12 años de edad el día 1 del tratamiento. Esperanza de vida de más de 1 año Estado funcional de Karnofsky ≥ 70 o ECOG PS 0 o 1 (ver Apéndice A). Capacidad para comprender y voluntad para firmar documentos escritos de consentimiento informado y asentimiento.
• Debe haber establecido una relación con el médico de atención primaria y proporcionar información de contacto

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia dentro de un mínimo de 4 semanas antes del registro en el estudio principal (o un mínimo de 5 semividas y resolución de las toxicidades al inicio, a menos que haya toxicidades irreversibles del fármaco anterior que no influyan en el riesgo del próximo fármaco).
• Participantes que hayan recibido radiación en el tumor objetivo en los últimos 3 años antes del registro en el estudio Master.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes con tumores del sistema nervioso objetivo o no objetivo que, en opinión del investigador tratante, es probable que requieran tratamiento activo (incluida la cirugía) dentro de los 6 meses posteriores al registro en el estudio principal.
• Historial de una neoplasia maligna diferente, a menos que (a) haya estado libre de enfermedad durante al menos 2 años y el investigador tratante considere que tiene un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes experimentales pueden tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estos agentes experimentales, se debe interrumpir la lactancia si se trata a la madre.

Criterios de elegibilidad específicos para el SUBESTUDIO A (brazo Brigatinib):

Criterios de inclusión

• Los participantes deben cumplir con todos los criterios de elegibilidad descritos en el Estudio Maestro
• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el brazo de brigatinib del ensayo INTUITT-NF2.
• El participante tiene ≥ 12 años de edad y tiene un peso corporal de al menos 40 kg en el día 1 de tratamiento.
• El paciente debe poder tragar pastillas.
• Valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, como se describe en el documento del protocolo:
• Las mujeres que participen en este estudio deben evitar quedar embarazadas y los hombres deben evitar embarazar a una pareja femenina. Las pacientes del grupo de edad reproductiva y los pacientes masculinos no esterilizados deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante períodos definidos durante y después del tratamiento del estudio, como se especifica a continuación:

Las pacientes mujeres deben cumplir con 1 de los siguientes:

• Posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, o
• quirúrgicamente estéril, o

• Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o aceptan abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales. Brigatinib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por lo que se recomienda a las mujeres que utilicen métodos anticonceptivos no hormonales. El control de la natalidad no hormonal altamente efectivo para mujeres en edad fértil con parejas masculinas incluye:

  • Abstinencia sexual (sin relaciones sexuales)
  • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
  • Ligadura de trompas bilateral (ambas trompas atadas)
  • pareja vasectomizada

Los pacientes masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar 1 de los siguientes:

- Practique métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o absténgase por completo de las relaciones heterosexuales.

Criterio de exclusión:

• Pacientes mujeres que están amamantando y amamantando o que tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio (si corresponde)
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de 1 mes o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Se sometió a una cirugía mayor dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis de brigatinib. Se permiten procedimientos quirúrgicos menores como la colocación de catéteres o biopsias mínimamente invasivas.
• Tiene una enfermedad cardiovascular significativa, no controlada o activa (como se describe en el protocolo):
• Tiene hipertensión no controlada (definida como una presión arterial sistólica promedio> 160 o una presión arterial diastólica promedio> 100 para adultos; para niños: consulte la tabla en el protocolo

Criterios de elegibilidad específicos para el SUB-ESTUDIO B (brazo de Neratinib):

• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el brazo de neratinib del ensayo INTUITT-NF2.
• El participante debe tener ≥ 12 años de edad y un peso corporal ≥ 40 kg el día 1 del tratamiento.
• El paciente debe poder tragar pastillas.
• Recuperación (es decir, al Grado 1 o al valor inicial) de todos los eventos adversos clínicamente significativos relacionados con terapias anteriores (excluyendo alopecia, neuropatía y cambios en las uñas).
• Valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:
• ALT/aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × límite superior normal institucional (ULN);
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × ULN institucional (<3,0 × ULN institucional para pacientes con síndrome de Gilbert)
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥30 ml/min/1,73 m2, utilizando la ecuación de modificación de la dieta en enfermedad renal (MDRD)
• Lipasa sérica ≤1,5 ​​× LSN institucional
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
• Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L
• Hemoglobina ≥9 g/dL
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % medida mediante exploración de adquisición con puerta múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
• No se sabe qué efectos tiene neratinib sobre el embarazo humano o el desarrollo del embrión o feto. Por lo tanto, las pacientes que participen en este estudio deben evitar quedar embarazadas y los pacientes masculinos deben evitar embarazar a una pareja femenina. Las pacientes del grupo de edad reproductiva y los pacientes masculinos no esterilizados deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante períodos definidos durante y después del tratamiento del estudio, como se especifica a continuación:

Las pacientes mujeres deben cumplir con 1 de los siguientes:

• Posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, o
• quirúrgicamente estéril, o

• Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o aceptan abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales. Neratinib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por lo que se recomienda a las mujeres que utilicen métodos anticonceptivos no hormonales. El control de la natalidad no hormonal altamente efectivo para mujeres en edad fértil con parejas masculinas incluye:

  • Abstinencia sexual (sin relaciones sexuales)
  • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
  • Ligadura de trompas bilateral (ambas trompas atadas)
  • pareja vasectomizada

Los pacientes masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar 1 de los siguientes:

• Practique métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o absténgase por completo de las relaciones heterosexuales.
• Las pacientes femeninas deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (hCG) negativa para mujeres premenopáusicas con capacidad reproductiva (aquellas que son biológicamente capaces de tener hijos) y para mujeres con menos de 12 meses después de la menopausia. [Las mujeres se consideran posmenopáusicas si tienen ≥12 meses sin menstruación, en ausencia de terapias endocrinas o anti-endocrinas.]

Criterio de exclusión

• Pacientes mujeres que están amamantando y amamantando o que tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio (si corresponde)
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Se sometió a una cirugía mayor dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis de neratinib. Se permiten procedimientos quirúrgicos menores como la colocación de catéteres o biopsias mínimamente invasivas.
• Tiene una enfermedad cardiovascular significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, pero no se limita a:
• Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis de neratinib.
• Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de neratinib.
• Insuficiencia cardíaca congestiva en los 6 meses anteriores a la primera dosis de neratinib.
• Antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa (incluida la bradiarritmia clínicamente significativa), según lo determine el médico tratante.
• Cualquier antecedente de arritmia ventricular clínicamente significativa.
• Tuvo un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de neratinib.
• Intervalo QTc >0,450 segundos (hombres) o >0,470 (mujeres), o antecedentes conocidos de prolongación del QTc o Torsade de Pointes (TdP)
• Tener un historial conocido de infección por VIH. No se requieren pruebas en ausencia de antecedentes.
• Tiene síndrome de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal que podría afectar la absorción oral de neratinib. Nota: Esto incluye cualquier condición crónica predisponente que resulte en diarrea de grado 2 o superior al inicio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves o intolerancia atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a neratinib.
• Tiene alguna afección o enfermedad que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación de neratinib.
• Uso concomitante de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED, por sus siglas en inglés), que incluyen fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fosfenitoína, fenobarbital, pentobarbital o primidona
• Recibió tratamiento sistémico con ciertos inhibidores o inductores del citocromo P-450 dentro de los 14 días antes de la inscripción.