Innovatieve proef voor het begrijpen van de impact van gerichte therapieën in NF2 (INTUITT-NF2)

Geschiktheid specifiek voor MASTER PROTOCOL:

Inclusiecriteria:

- Patiënten moeten een pathogene variant in het NF2-gen hebben (hetzij in de kiembaan, hetzij in twee NF2-gerelateerde tumoren) OF een bevestigde diagnose van NF2 door te voldoen aan de criteria van het National Institute of Health (NIH) of Manchester-criteria:

De NIH-criteria omvatten de aanwezigheid van:

• Bilaterale vestibulaire schwannomen, OF
• Eerstegraads familielid met NF2 en OFWEL eenzijdige achtste zenuwmassa OF twee van de volgende: neurofibroom, meningeoom, glioom, schwannoom, juveniele posterieure subcapsulaire lenticulaire ondoorzichtigheid.

De criteria van Manchester omvatten de aanwezigheid van:

• Bilaterale vestibulaire schwannomen, OF
• Eerstegraads familielid met NF2 en OFWEL unilaterale achtste zenuwmassa OF twee van de volgende: neurofibroom, meningeoom, glioom, schwannoom, juveniele posterieure subcapsulaire lenticulaire troebelheid, OF
• Unilateraal vestibulair schwannoom EN elke twee van: neurofibroom, meningeoom, glioom, schwannoom, juveniele posterieure subcapsulaire lenticulaire ondoorzichtigheid, OF
• Meerdere meningeomen (twee of meer) EN eenzijdig vestibulair schwannoom OF twee van: schwannoom, glioom, neurofibroom, cataract.

Proefpersonen moeten een doelwit-NF2-gerelateerde tumor hebben (VS, niet-VS, meningeoom of ependymoom) met gedocumenteerde radiografische progressie binnen de voorafgaande 36 maanden na registratie voor de masterstudie, gedefinieerd als:

• ten minste 20% toename in volume van aangroeiende tumor
• ten minste 2 mm toename van de grootste lineaire dimensie van aangroeiende tumor

Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als:

• VS-, niet-VS- of meningeoom-doellaesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten als ten minste 1 ml met een volumetrische MRI-scan of in ten minste één dimensie als ≥10 mm met een conventionele MRI-scan. Zie protocol voor evaluatie meetbare ziekte
• Ependymoom doellaesies lineair meetbaar.

De deelnemer moet een doelwit-NF2-gerelateerde tumor hebben met de volgende eigenschappen:

• Niet vatbaar voor chirurgie vanwege weigering van de patiënt of vanwege een hoog risico op chirurgische complicaties (bijv. Beschadiging van de zenuwfunctie). Deelnemer moet ≥ 12 jaar oud zijn op dag 1 van de behandeling. Levensverwachting van meer dan 1 jaar Karnofsky prestatiestatus ≥ 70 of ECOG PS 0 of 1 (zie bijlage A). Het vermogen om schriftelijke toestemmings- en instemmingsdocumenten te begrijpen en de bereidheid om schriftelijke toestemming te ondertekenen.
• Moet een relatie hebben met de huisarts en contactgegevens verstrekken

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie hebben gehad binnen minimaal 4 weken voorafgaand aan de masterstudieregistratie (of minimaal 5 halfwaardetijden en herstel tot baseline van toxiciteiten, tenzij er onomkeerbare toxiciteiten zijn van het vorige medicijn die geen invloed hebben op het risico van het volgende medicijn).
• Deelnemers die in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de masterstudieregistratie bestraling hebben gekregen voor de doeltumor.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met doeltumoren of niet-doeltumoren van het zenuwstelsel die, naar de mening van de behandelend onderzoeker, waarschijnlijk actieve behandeling (inclusief chirurgie) nodig hebben binnen 6 maanden na registratie voor de masterstudie.
• Voorgeschiedenis van een andere maligniteit, tenzij (a) gedurende ten minste 2 jaar ziektevrij is geweest en door de behandelend onderzoeker wordt geacht een laag risico te hebben op herhaling van die maligniteit.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de experimentele middelen mogelijk teratogene of abortieve effecten kunnen hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze experimentele middelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld.

Geschiktheidscriteria specifiek voor SUB-ONDERZOEK A (Brigatinib-arm):

Inclusiecriteria

• Deelnemers moeten voldoen aan alle geschiktheidscriteria die in de masterstudie worden beschreven
• Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor de brigatinib-arm van de INTUITT-NF2-studie.
• Deelnemer is ≥ 12 jaar en heeft een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg op dag 1 van de behandeling.
• Patiënt moet pillen kunnen slikken.
• Klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, zoals beschreven in het protocoldocument:
• Vrouwelijke patiënten die aan dit onderzoek deelnemen, moeten voorkomen dat ze zwanger worden, en mannelijke patiënten moeten voorkomen dat ze een vrouwelijke partner zwanger maken. Niet-gesteriliseerde vrouwelijke patiënten in de reproductieve leeftijdsgroep en mannelijke patiënten dienen tijdens en na de studiebehandeling effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende gedefinieerde perioden, zoals hieronder gespecificeerd:

Vrouwelijke patiënten moeten aan 1 van de volgende voorwaarden voldoen:

• Postmenopauzale ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, of
• Chirurgisch steriel, of

• Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om 2 effectieve anticonceptiemethoden toe te passen vanaf het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of ga ermee akkoord om volledig af te zien van heteroseksuele omgang. Brigatinib kan de effectiviteit van hormonale anticonceptiva verminderen, daarom wordt vrouwen aangeraden niet-hormonale anticonceptiemethoden te gebruiken. Zeer effectieve niet-hormonale anticonceptie voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd met mannelijke partners omvat:

  • Seksuele onthouding (geen geslachtsgemeenschap)
  • Intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
  • Bilaterale tubaligatie (beide buizen vastgebonden)
  • Gesteriliseerde partner

Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten akkoord gaan met 1 van de volgende zaken:

- Oefen effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of onthoud u volledig van heteroseksuele omgang.

Uitsluitingscriteria:

• Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (indien van toepassing)
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren
• Behandeling met onderzoeksproducten binnen 1 maand of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Onderging een grote operatie binnen 30 dagen na de eerste dosis brigatinib. Kleine chirurgische ingrepen zoals het plaatsen van een katheter of minimaal invasieve biopsieën zijn toegestaan.
• Een significante, ongecontroleerde of actieve hart- en vaatziekten hebben (zoals beschreven in het protocol):
• Ongecontroleerde hypertensie hebben (gedefinieerd als een gemiddelde systolische bloeddruk >160 of een gemiddelde diastolische bloeddruk >100 voor volwassenen; voor kinderen: zie tabel in protocol

Geschiktheidscriteria specifiek voor SUB-ONDERZOEK B (Neratinib-arm):

• Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor de neratinib-arm van de INTUITT-NF2-studie.
• De deelnemer moet ≥ 12 jaar oud zijn en een lichaamsgewicht van ≥ 40 kg hebben op dag 1 van de behandeling.
• Patiënt moet pillen kunnen slikken.
• Herstel (dwz tot Graad 1 of baseline) van alle klinisch significante bijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapieën (exclusief alopecia, neuropathie en nagelveranderingen).
• Klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:
• ALAT/aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN);
• Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 × institutionele ULN (<3,0 × institutionele ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert)
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, gebruikmakend van de vergelijking van de wijziging van het dieet bij nierziekte (MDRD).
• Serumlipase ≤1,5 ​​× institutionele ULN
• Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/L
• Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/L
• Hemoglobine ≥9 g/dl
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% gemeten met multiple-gated acquisitiescan (MUGA) of echocardiogram (ECHO).
• Het is niet bekend welke effecten neratinib heeft op de zwangerschap of ontwikkeling van het embryo of de foetus bij de mens. Daarom moeten vrouwelijke patiënten die deelnemen aan deze studie voorkomen dat ze zwanger worden, en mannelijke patiënten moeten voorkomen dat ze een vrouwelijke partner zwanger maken. Niet-gesteriliseerde vrouwelijke patiënten in de reproductieve leeftijdsgroep en mannelijke patiënten dienen tijdens en na de studiebehandeling effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende gedefinieerde perioden, zoals hieronder gespecificeerd:

Vrouwelijke patiënten moeten aan 1 van de volgende voorwaarden voldoen:

• Postmenopauzale ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, of
• Chirurgisch steriel, of

• Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om 2 effectieve anticonceptiemethoden toe te passen vanaf het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of ga ermee akkoord om volledig af te zien van heteroseksuele omgang. Neratinib kan de effectiviteit van hormonale anticonceptiva verminderen, daarom wordt vrouwen aangeraden niet-hormonale anticonceptiemethoden te gebruiken. Zeer effectieve niet-hormonale anticonceptie voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd met mannelijke partners omvat:

  • Seksuele onthouding (geen geslachtsgemeenschap)
  • Intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
  • Bilaterale tubaligatie (beide buizen vastgebonden)
  • Gesteriliseerde partner

Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten akkoord gaan met 1 van de volgende zaken:

• Oefen effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of onthoud u volledig van heteroseksuele omgang.
• Vrouwelijke patiënten moeten een negatieve β-humaan choriongonadotrofine (hCG) zwangerschapstest ondergaan voor premenopauzale vrouwen die zich kunnen voortplanten (degenen die biologisch in staat zijn om kinderen te krijgen) en voor vrouwen minder dan 12 maanden na de menopauze. [Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze ≥12 maanden zonder menstruatie zijn, bij afwezigheid van endocriene of anti-endocriene therapieën.]

Uitsluitingscriteria

• Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (indien van toepassing)
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren
• Behandeling met onderzoeksproducten binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Onderging een grote operatie binnen 30 dagen na de eerste dosis neratinib. Kleine chirurgische ingrepen zoals het plaatsen van een katheter of minimaal invasieve biopsieën zijn toegestaan.
• Een significante, ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire aandoening hebben, met name inclusief, maar niet beperkt tot:
• Myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de eerste dosis neratinib.
• Onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden vóór de eerste dosis neratinib.
• Congestief hartfalen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis neratinib.
• Geschiedenis van klinisch significante atriale aritmie (inclusief klinisch significante bradyaritmie), zoals bepaald door de behandelend arts.
• Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie.
• Een cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval gehad binnen 6 maanden vóór de eerste dosis neratinib.
• QTc-interval >0,450 seconden (mannen) of >0,470 (vrouwen), of bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of Torsade de Pointes (TdP)
• Een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie hebben. Testen is niet vereist als er geen anamnese is.
• Malabsorptiesyndroom of een andere GI-aandoening hebben die de orale absorptie van neratinib kan beïnvloeden. Opmerking: Dit geldt ook voor predisponerende chronische aandoeningen die leiden tot baseline graad 2 of hoger diarree
• Geschiedenis van ernstige allergische reacties of onverdraagbaarheid toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als neratinib.
• Een aandoening of ziekte hebben die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou kunnen brengen of de beoordeling van neratinib zou verstoren.
• Gelijktijdig gebruik van enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's), waaronder fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, fosfenytoïne, fenobarbital, pentobarbital of primidon
• Systemische behandeling gekregen met bepaalde cytochroom P-450-remmers of -inductoren binnen 14 dagen vóór inschrijving.