Innovative Studie zum Verständnis der Auswirkungen zielgerichteter Therapien bei NF2 (INTUITT-NF2)

Berechtigung speziell für das MASTER PROTOCOL:

Einschlusskriterien:

- Patienten müssen eine pathogene Variante des NF2-Gens haben (entweder in der Keimbahn oder in zwei NF2-bezogenen Tumoren) ODER eine bestätigte Diagnose von NF2 durch Erfüllung der Kriterien des National Institute of Health (NIH) oder der Manchester-Kriterien:

Die NIH-Kriterien umfassen das Vorhandensein von:

• Bilaterale vestibuläre Schwannome, ODER
• Verwandter ersten Grades mit NF2 und ENTWEDER einer einseitigen Masse des achten Nervs ODER zwei der folgenden: Neurofibrom, Meningeom, Gliom, Schwannom, juvenile posteriore subkapsuläre Linsentrübung.

Die Manchester-Kriterien umfassen das Vorhandensein von:

• Bilaterale vestibuläre Schwannome, ODER
• Verwandter ersten Grades mit NF2 und ENTWEDER einer einseitigen achten Nervenmasse ODER zwei der folgenden: Neurofibrom, Meningiom, Gliom, Schwannom, juvenile posteriore subkapsuläre Linsentrübung, ODER
• Einseitiges vestibuläres Schwannom UND zwei beliebige von: Neurofibrom, Meningiom, Gliom, Schwannom, juvenile posteriore subkapsuläre Linsentrübung, ODER
• Multiple Meningeome (zwei oder mehr) UND einseitiges vestibuläres Schwannom ODER zwei von: Schwannom, Gliom, Neurofibrom, Katarakt.

Die Probanden müssen einen NF2-bezogenen Zieltumor (VS, Nicht-VS, Meningiom oder Ependymom) mit dokumentierter röntgenologischer Progression innerhalb der vorangegangenen 36 Monate der Master-Studienregistrierung haben, definiert als entweder:

• mindestens 20 % Zunahme des Volumens des verstärkenden Tumors
• mindestens 2 mm Zunahme der größten linearen Abmessung des verstärkenden Tumors

Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit haben, definiert als:

• VS-, Nicht-VS- oder Meningiom-Zielläsionen, die mit volumetrischen MRT-Scans auf mindestens 1 ml oder mit konventionellen MRT-Scans in mindestens einer Dimension auf ≥ 10 mm genau gemessen werden können. Siehe Protokoll zur Bewertung messbarer Erkrankungen
• Linear messbare Ependymom-Zielläsionen.

Der Teilnehmer muss einen NF2-bezogenen Zieltumor mit den folgenden Eigenschaften haben:

• Aufgrund der Weigerung des Patienten oder aufgrund eines hohen Risikos für chirurgische Komplikationen (z. B. Schädigung der Nervenfunktion) einer Operation nicht zugänglich. Der Teilnehmer muss am Tag 1 der Behandlung ≥ 12 Jahre alt sein. Lebenserwartung von mehr als 1 Jahr Karnofsky Performance Status ≥ 70 oder ECOG PS 0 oder 1 (siehe Anhang A). Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, schriftliche Einverständniserklärungen und Zustimmungsdokumente zu unterzeichnen.
• Muss eine Beziehung zum Hausarzt aufgebaut haben und Kontaktinformationen angeben

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von mindestens 4 Wochen vor der Registrierung der Master-Studie eine Chemotherapie erhalten haben (oder mindestens 5 Halbwertszeiten und Rückbildung auf den Ausgangswert der Toxizitäten, es sei denn, es gibt irreversible Toxizitäten durch das vorherige Medikament, die das Risiko des nächsten Medikaments nicht beeinflussen).
• Teilnehmer, die innerhalb der letzten 3 Jahre vor der Anmeldung zum Masterstudium eine Bestrahlung des Zieltumors erhalten haben.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer mit Ziel- oder Nicht-Zieltumoren des Nervensystems, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes wahrscheinlich innerhalb von 6 Monaten nach Anmeldung zur Master-Studie aktiv behandelt werden müssen (einschließlich Operation).
• Anamnese einer anderen Malignität, es sei denn, (a) sind seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei und werden vom behandelnden Prüfarzt als mit geringem Risiko für das Wiederauftreten dieser Malignität eingestuft.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die experimentellen Wirkstoffe das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben können. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen experimentellen Wirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter behandelt wird.

Spezifische Eignungskriterien für TEILSTUDIE A (Brigatinib-Arm):

Einschlusskriterien

• Die Teilnehmer müssen alle in der Masterstudie beschriebenen Zulassungskriterien erfüllen
• Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für den Brigatinib-Arm der INTUITT-NF2-Studie abzugeben.
• Der Teilnehmer ist ≥ 12 Jahre alt und hat am Tag 1 der Behandlung ein Körpergewicht von mindestens 40 kg.
• Der Patient muss Tabletten schlucken können.
• Klinische Laborwerte wie unten angegeben innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, wie im Protokolldokument beschrieben:
• Weibliche Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, sollten es vermeiden, schwanger zu werden, und männliche Patienten sollten es vermeiden, eine Partnerin zu schwängern. Nicht sterilisierte weibliche Patienten im reproduktionsfähigen Alter und männliche Patienten sollten während der festgelegten Zeiträume während und nach der Studienbehandlung wie unten angegeben wirksame Verhütungsmethoden anwenden:

Patientinnen müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

• Postmenopausal für mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, oder
• Chirurgisch steril, bzw

• Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, 2 wirksame Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu praktizieren, oder stimmen Sie zu, vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten. Brigatinib kann die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel verringern, daher wird Frauen empfohlen, nicht-hormonelle Verhütungsmethoden anzuwenden. Hochwirksame nicht-hormonelle Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter mit männlichen Partnern umfasst:

  • Sexuelle Abstinenz (kein Geschlechtsverkehr)
  • Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS)
  • Bilaterale Tubenligatur (beide Tuben abgebunden)
  • Vasektomieter Partner

Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen einem der folgenden Punkte zustimmen:

- Praktizieren Sie während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption oder verzichten Sie vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr.

Ausschlusskriterien:

• Patientinnen, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben (falls zutreffend)
• Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte
• Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 1 Monat oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Größere Operation innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Brigatinib-Dosis. Kleinere chirurgische Eingriffe wie Katheterplatzierungen oder minimal-invasive Biopsien sind erlaubt.
• Haben Sie eine signifikante, unkontrollierte oder aktive kardiovaskuläre Erkrankung (wie im Protokoll beschrieben):
• Unkontrollierte Hypertonie haben (definiert als ein durchschnittlicher systolischer Blutdruck >160 oder ein durchschnittlicher diastolischer Blutdruck >100 für Erwachsene; für Kinder: siehe Tabelle im Protokoll

Eignungskriterien speziell für TEILSTUDIE B (Neratinib-Arm):

• Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für den Neratinib-Arm der INTUITT-NF2-Studie abzugeben.
• Der Teilnehmer muss am Tag 1 der Behandlung ≥ 12 Jahre alt sein und ein Körpergewicht von ≥ 40 kg haben.
• Der Patient muss Tabletten schlucken können.
• Genesung (d. h. bis Grad 1 oder Ausgangswert) von allen klinisch signifikanten UE im Zusammenhang mit früheren Therapien (ausgenommen Alopezie, Neuropathie und Nagelveränderungen).
• Klinische Laborwerte wie unten angegeben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:
• ALT/Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN);
• Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × institutioneller ULN (< 3,0 × institutioneller ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom)
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, unter Verwendung der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease).
• Serumlipase ≤ 1,5 × institutioneller ULN
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l
• Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l
• Hämoglobin ≥9 g/dl
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, gemessen durch Multiple-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO).
• Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen Neratinib auf die menschliche Schwangerschaft oder die Entwicklung des Embryos oder Fötus hat. Daher sollten weibliche Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, vermeiden, schwanger zu werden, und männliche Patienten sollten es vermeiden, eine Partnerin zu schwängern. Nicht sterilisierte weibliche Patienten im reproduktionsfähigen Alter und männliche Patienten sollten während der festgelegten Zeiträume während und nach der Studienbehandlung wie unten angegeben wirksame Verhütungsmethoden anwenden:

Patientinnen müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

• Postmenopausal für mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, oder
• Chirurgisch steril, bzw

• Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, 2 wirksame Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu praktizieren, oder stimmen Sie zu, vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten. Neratinib kann die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel verringern, daher wird Frauen empfohlen, nicht-hormonelle Verhütungsmethoden anzuwenden. Hochwirksame nicht-hormonelle Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter mit männlichen Partnern umfasst:

  • Sexuelle Abstinenz (kein Geschlechtsverkehr)
  • Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS)
  • Bilaterale Tubenligatur (beide Tuben abgebunden)
  • Vasektomieter Partner

Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen einem der folgenden Punkte zustimmen:

• Praktizieren Sie während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption oder verzichten Sie vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr.
• Weibliche Patientinnen müssen einen negativen β-Human-Choriongonadotropin (hCG)-Schwangerschaftstest für gebärfähige Frauen vor der Menopause (die biologisch in der Lage sind, Kinder zu bekommen) und für Frauen weniger als 12 Monate nach der Menopause haben. [Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie ≥12 Monate ohne Menstruation sind, ohne endokrine oder antiendokrine Therapien.]

Ausschlusskriterien

• Patientinnen, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben (falls zutreffend)
• Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte
• Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Größere Operation innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Neratinib-Dosis. Kleinere chirurgische Eingriffe wie Katheterplatzierungen oder minimal-invasive Biopsien sind erlaubt.
• Haben Sie eine signifikante, unkontrollierte oder aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Neratinib-Dosis.
• Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Neratinib-Dosis.
• Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Neratinib-Dosis.
• Vorgeschichte klinisch signifikanter atrialer Arrhythmie (einschließlich klinisch signifikanter Bradyarrhythmie), wie vom behandelnden Arzt festgestellt.
• Jede Vorgeschichte von klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmie.
• Hatte innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Neratinib-Dosis einen zerebrovaskulären Unfall oder eine transitorische ischämische Attacke.
• QTc-Intervall > 0,450 Sekunden (Männer) oder > 0,470 Sekunden (Frauen) oder bekannte Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes (TdP)
• Eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion haben. Bei fehlender Anamnese ist kein Test erforderlich.
• Haben Sie ein Malabsorptionssyndrom oder eine andere GI-Erkrankung, die die orale Resorption von Neratinib beeinträchtigen könnte. Hinweis: Dies schließt alle prädisponierenden chronischen Erkrankungen ein, die zu einer Diarrhoe von Grad 2 oder höher führen
• Vorgeschichte von schweren allergischen Reaktionen oder Unverträglichkeiten, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Neratinib zurückzuführen sind.
• Haben Sie einen Zustand oder eine Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit gefährden oder die Bewertung von Neratinib beeinträchtigen würde.
• Gleichzeitige Anwendung von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAEDs), einschließlich Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Fosphenytoin, Phenobarbital, Pentobarbital oder Primidon
• Erhaltene systemische Behandlung mit bestimmten Cytochrom-P-450-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.