Innovativt forsøg for at forstå virkningen af ​​målrettede terapier i NF2 (INTUITT-NF2)

Berettigelse specifik for MASTER PROTOCOL:

Inklusionskriterier:

- Patienter skal have en patogen variant i NF2-genet (enten i kimlinien eller i to NF2-relaterede tumorer) ELLER en bekræftet diagnose af NF2 ved at opfylde National Institute of Health (NIH) kriterier eller Manchester-kriterier:

NIH-kriterierne omfatter tilstedeværelse af:

• Bilaterale vestibulære schwannomer, OR
• Førstegradsslægtning med NF2 og ENTEN unilateral ottende nervemasse ELLER to af følgende: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær lentikulær opacitet.

Manchester-kriterierne omfatter tilstedeværelse af:

• Bilaterale vestibulære schwannomer, OR
• Førstegrads slægtning med NF2 og ENTEN unilateral ottende nervemasse ELLER to af følgende: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær lentikulær opacitet, ELLER
• Unilateralt vestibulært schwannom OG to af: neurofibrom, meningiom, gliom, schwannom, juvenil posterior subkapsulær lentikulær opacitet, ELLER
• Multiple meningiomer (to eller flere) OG unilateralt vestibulært schwannom ELLER to af: schwannom, gliom, neurofibrom, katarakt.

Forsøgspersoner skal have en mål-NF2-relateret tumor (VS, ikke-VS, meningiom eller ependymom) med dokumenteret radiografisk progression inden for de forudgående 36 måneder af masterstudieregistrering defineret som enten:

• mindst 20 % stigning i volumen af ​​forstærkende tumor
• mindst 2 mm stigning i den største lineære dimension af forstærkende tumor

Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som:

• VS-, ikke-VS- eller meningiom-mållæsioner, der kan måles nøjagtigt som mindst 1 ml ved volumetrisk MR-scanning eller i mindst én dimension som ≥10 mm med konventionel MR-scanning. Se protokol for evaluering af målbar sygdom
• Ependymoma mållæsioner kan måles lineært.

Deltageren skal have en mål-NF2-relateret tumor med følgende kvaliteter:

• Ikke modtagelig for kirurgi på grund af patientvægring eller på grund af høj risiko for kirurgiske komplikationer (f.eks. skade på nervefunktion). Deltageren skal være ≥ 12 år på dag 1 af behandlingen. Forventet levetid på mere end 1 år Karnofsky præstationsstatus ≥ 70 eller ECOG PS 0 eller 1 (se appendiks A). Evne til at forstå og villighed til at underskrive skriftligt informeret samtykke og samtykkedokumenter.
• Skal have etableret forhold til primær læge og give kontaktoplysninger

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, som har haft kemoterapi inden for mindst 4 uger før registrering af masterstudiet (eller minimum 5 halveringstider og opløsning til baseline af toksicitet, medmindre der er irreversible toksiciteter fra tidligere lægemiddel, som ikke påvirker risikoen for næste lægemiddel).
• Deltagere, der har modtaget stråling til måltumoren inden for de sidste 3 år forud for registrering af masterstudiet.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med mål- eller non-target nervesystemtumorer, der efter den behandlende investigator sandsynligvis vil kræve aktiv behandling (inklusive kirurgi) inden for 6 måneder efter registrering til masterstudiet.
• Anamnese med en anden malignitet, medmindre (a) har været sygdomsfri i mindst 2 år og vurderes af den behandlende investigator at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi de eksperimentelle midler kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med disse forsøgsmidler, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles.

Kvalifikationskriterier, der er specifikke for DELUNDERSØGELSE A (Brigatinib-arm):

Inklusionskriterier

• Deltagere skal opfylde alle berettigelseskriterier skitseret i masterstudiet
• Deltagerne skal være villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til brigatinib-armen af ​​INTUITT-NF2-forsøget.
• Deltageren er ≥ 12 år og har en kropsvægt på mindst 40 kg på dag 1 af behandlingen.
• Patienten skal kunne sluge piller.
• Kliniske laboratorieværdier som specificeret nedenfor inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet, som beskrevet i protokoldokumentet:
• Kvindelige patienter, der deltager i denne undersøgelse, bør undgå at blive gravide, og mandlige patienter bør undgå at imprægnere en kvindelig partner. Ikke-steriliserede kvindelige patienter i den reproduktive aldersgruppe og mandlige patienter bør anvende effektive præventionsmetoder gennem definerede perioder under og efter undersøgelsesbehandling som specificeret nedenfor:

Kvindelige patienter skal opfylde 1 af følgende:

• Postmenopausal i mindst 1 år før screeningsbesøget, eller
• Kirurgisk steril, eller

• Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller acceptere helt at afstå fra heteroseksuelt samleje. Brigatinib kan nedsætte effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler, derfor anbefales kvinder at bruge ikke-hormonelle præventionsmetoder. Meget effektiv ikke-hormonel prævention til kvinder i den fødedygtige alder med mandlige partnere omfatter:

  • Seksuel afholdenhed (ingen samleje)
  • Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterin system (IUS)
  • Bilateral tubal ligering (begge rør bundet)
  • Vasektomiseret partner

Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal acceptere 1 af følgende:

- Udfør effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller afhold fuldstændigt fra heteroseksuelt samleje.

Eksklusionskriterier:

• Kvindelige patienter, der både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet (hvis relevant)
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol
• Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 1 måned eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgslægemidlet
• Fik en større operation inden for 30 dage efter den første dosis af brigatinib. Mindre kirurgiske indgreb såsom kateterplacering eller minimalt invasive biopsier er tilladt.
• Har betydelig, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom (som beskrevet i protokollen):
• Har ukontrolleret hypertension (defineret som et gennemsnitligt systolisk blodtryk >160 eller et gennemsnitligt diastolisk blodtryk >100 for voksne; for børn: se venligst tabellen i protokollen

Kvalifikationskriterier, der er specifikke for DELUNDERSØGELSE B (Neratinib-arm):

• Deltagerne skal være villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til neratinib-armen af ​​INTUITT-NF2-forsøget.
• Deltageren skal være ≥ 12 år og have en kropsvægt ≥ 40 kg på dag 1 af behandlingen.
• Patienten skal kunne sluge piller.
• Restitution (dvs. til grad 1 eller baseline) fra alle klinisk signifikante AE'er relateret til tidligere behandlinger (eksklusive alopeci, neuropati og negleforandringer).
• Kliniske laboratorieværdier som specificeret nedenfor inden for 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet:
• ALAT/aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN);
• Total serumbilirubin ≤ 1,5 × institutionel ULN (<3,0 × institutionel ULN for patienter med Gilbert syndrom)
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, ved hjælp af modifikation af kost i nyresygdom (MDRD) ligning
• Serumlipase ≤1,5 ​​× institutionel ULN
• Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/L
• Blodpladeantal ≥75 × 109/L
• Hæmoglobin ≥9 g/dL
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % målt ved multiple-gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
• Det vides ikke, hvilken virkning neratinib har på menneskelig graviditet eller udvikling af embryoet eller fosteret. Derfor bør kvindelige patienter, der deltager i denne undersøgelse, undgå at blive gravide, og mandlige patienter bør undgå at imprægnere en kvindelig partner. Ikke-steriliserede kvindelige patienter i den reproduktive aldersgruppe og mandlige patienter bør anvende effektive præventionsmetoder gennem definerede perioder under og efter undersøgelsesbehandling som specificeret nedenfor:

Kvindelige patienter skal opfylde 1 af følgende:

• Postmenopausal i mindst 1 år før screeningsbesøget, eller
• Kirurgisk steril, eller

• Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller acceptere helt at afstå fra heteroseksuelt samleje. Neratinib kan nedsætte effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler, derfor anbefales kvinder at bruge ikke-hormonelle præventionsmetoder. Meget effektiv ikke-hormonel prævention til kvinder i den fødedygtige alder med mandlige partnere omfatter:

  • Seksuel afholdenhed (ingen samleje)
  • Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterin system (IUS)
  • Bilateral tubal ligering (begge rør bundet)
  • Vasektomiseret partner

Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal acceptere 1 af følgende:

• Praktiser effektiv barriereprævention i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller afhold fuldstændigt fra heteroseksuelt samleje.
• Kvindelige patienter skal have negativ β-humant choriongonadotropin (hCG) graviditetstest for præmenopausale kvinder med reproduktionsevne (dem, der er biologisk i stand til at få børn) og for kvinder mindre end 12 måneder efter overgangsalderen. [Kvinder betragtes som postmenopausale, hvis de er ≥12 måneder uden menstruation, i fravær af endokrine eller anti-endokrine behandlinger.]

Eksklusionskriterier

• Kvindelige patienter, der både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet (hvis relevant)
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol
• Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgslægemidlet
• Fik en større operation inden for 30 dage efter den første dosis af neratinib. Mindre kirurgiske indgreb såsom kateterplacering eller minimalt invasive biopsier er tilladt.
• Har betydelig, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom, specifikt inklusive, men ikke begrænset til:
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis af neratinib.
• Ustabil angina inden for 6 måneder før første dosis af neratinib.
• Kongestiv hjertesvigt inden for 6 måneder før første dosis af neratinib.
• Anamnese med klinisk signifikant atriel arytmi (herunder klinisk signifikant bradyarytmi), som bestemt af den behandlende læge.
• Enhver historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi.
• Havde en cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første dosis af neratinib.
• QTc-interval >0,450 sekunder (mænd) eller >0,470 (kvinder), eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes (TdP)
• Har en kendt historie med HIV-infektion. Test er ikke påkrævet i mangel af historie.
• Har malabsorptionssyndrom eller anden GI-sygdom, der kan påvirke oral absorption af neratinib. Bemærk: Dette inkluderer enhver prædisponerende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré
• Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner eller intolerabilitet tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som neratinib.
• Har nogen tilstand eller sygdom, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientsikkerheden eller forstyrre evalueringen af ​​neratinib.
• Samtidig brug af enzyminducerende antiepileptika (EIAED'er), herunder phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, fosphenytoin, phenobarbital, pentobarbital eller primidon
• Modtog systemisk behandling med visse cytochrom P-450-hæmmere eller inducere inden for 14 dage før indskrivning.