Инновационное испытание для понимания влияния таргетной терапии на NF2 (INTUITT-NF2)

Право на участие в MASTER PROTOCOL:

Критерии включения:

- Пациенты должны иметь патогенный вариант гена NF2 (либо в зародышевой линии, либо в двух связанных с NF2 опухолях) ИЛИ подтвержденный диагноз NF2 в соответствии с критериями Национального института здравоохранения (NIH) или Манчестерскими критериями:

Критерии NIH включают наличие:

• Двусторонние вестибулярные шванномы, ИЛИ
• Родственник первой степени родства с NF2 и ЛИБО односторонним образованием восьмого нерва ИЛИ двумя из следующих: нейрофиброма, менингиома, глиома, шваннома, ювенильное заднее субкапсулярное помутнение хрусталика.

Манчестерские критерии включают наличие:

• Двусторонние вестибулярные шванномы, ИЛИ
• Родственник первой степени родства с NF2 и ЛИБО односторонним образованием восьмого нерва ИЛИ двумя из следующих: нейрофиброма, менингиома, глиома, шваннома, ювенильное заднее субкапсулярное помутнение хрусталика, ИЛИ
• Односторонняя вестибулярная шваннома И любые два из следующих: нейрофиброма, менингиома, глиома, шваннома, ювенильное заднее субкапсулярное помутнение хрусталика, ИЛИ
• Множественные менингиомы (две и более) И односторонняя вестибулярная шваннома ИЛИ любые две из: шванномы, глиомы, нейрофибромы, катаракты.

Субъекты должны иметь целевую опухоль, связанную с NF2 (VS, не-VS, менингиома или эпендимома) с документально подтвержденным радиографическим прогрессированием в течение предшествующих 36 месяцев регистрации в основном исследовании, определяемом как:

• по крайней мере 20% увеличение объема увеличивающейся опухоли
• не менее чем на 2 мм увеличение наибольшего линейного размера увеличивающейся опухоли

Участники должны иметь измеримое заболевание, определяемое как:

• Целевые очаги ВС, не ВС или менингиомы, которые могут быть точно измерены как минимум 1 мл с помощью объемного МРТ-сканирования или по крайней мере в одном измерении как ≥10 мм с помощью обычного МРТ-сканирования. См. протокол для оценки измеримого заболевания
• Целевые поражения эпендимомы измеряются линейно.

У участника должна быть целевая опухоль, связанная с NF2, со следующими качествами:

• Не поддается хирургическому вмешательству из-за отказа пациента или из-за высокого риска хирургических осложнений (например, повреждения функции нерва). Возраст участника должен быть ≥ 12 лет на 1-й день лечения. Ожидаемая продолжительность жизни более 1 года. Статус Карновского ≥ 70 или ECOG PS 0 или 1 (см. Приложение А). Способность понимать и готовность подписывать письменные информированные согласия и документы о согласии.
• Должен иметь установленные отношения с лечащим врачом и предоставить контактную информацию

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию в течение как минимум 4 недель до регистрации в основном исследовании (или как минимум 5 периодов полувыведения и разрешение до исходного уровня токсичности, если нет необратимых токсичностей от предыдущего препарата, которые не влияют на риск следующего препарата).
• Участники, получившие облучение опухоли-мишени в течение последних 3 лет до регистрации в мастер-исследовании.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники с целевыми или нецелевыми опухолями нервной системы, которым, по мнению лечащего исследователя, может потребоваться активное лечение (включая хирургическое вмешательство) в течение 6 месяцев после регистрации в основном исследовании.
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования, за исключением случаев (а) отсутствия признаков заболевания в течение не менее 2 лет и, по мнению лечащего врача, риска рецидива этого злокачественного новообразования является низким.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что экспериментальные агенты могут иметь потенциал для тератогенных или абортивных эффектов. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими экспериментальными препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение.

Критерии приемлемости, специфичные для ПОДИССЛЕДОВАНИЯ A (группа бригатиниба):

Критерии включения

• Участники должны соответствовать всем критериям приемлемости, изложенным в мастер-исследовании.
• Участники должны быть готовы и способны предоставить письменное информированное согласие/согласие на участие в группе бригатиниба в исследовании INTUITT-NF2.
• Возраст участника ≥ 12 лет и масса тела не менее 40 кг на 1-й день лечения.
• Пациент должен уметь глотать таблетки.
• Клинические лабораторные показатели, как указано ниже, в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, как описано в протоколе:
• Пациентки женского пола, участвующие в этом исследовании, должны избегать беременности, а пациенты мужского пола должны избегать оплодотворения партнерши. Нестерилизованные пациенты женского пола репродуктивного возраста и пациенты мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции в течение определенных периодов во время и после исследуемого лечения, как указано ниже:

Пациенты женского пола должны соответствовать одному из следующих условий:

• Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, или
• Хирургически стерильный или

• Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции с момента подписания формы информированного согласия до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или соглашаются полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов. Бригатиниб может снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции. К высокоэффективным негормональным противозачаточным средствам для женщин детородного возраста, имеющих партнеров-мужчин, относятся:

  • Половое воздержание (отсутствие половых контактов)
  • Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС)
  • Двусторонняя перевязка маточных труб (обе трубы связаны)
  • Вазэктомированный партнер

Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. статус после вазэктомии), должны согласиться с одним из следующих условий:

- Практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов.

Критерий исключения:

• Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный результат теста на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный результат теста мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата (если применимо).
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Лечение любыми исследуемыми препаратами в течение 1 месяца или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первой дозы исследуемого препарата
• Перенесла серьезную операцию в течение 30 дней после приема первой дозы бригатиниба. Разрешены небольшие хирургические процедуры, такие как установка катетера или минимально инвазивная биопсия.
• Имеют значительное, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание (как указано в протоколе):
• Имеют неконтролируемую гипертензию (определяемую как среднее систолическое артериальное давление >160 или среднее диастолическое артериальное давление >100 для взрослых; для детей: см. таблицу в протоколе)

Критерии приемлемости, специфичные для ПОДИССЛЕДОВАНИЯ B (группа нератиниба):

• Участники должны быть готовы и способны дать письменное информированное согласие/согласие на прием нератиниба в исследовании INTUITT-NF2.
• Участник должен быть старше 12 лет и иметь массу тела ≥ 40 кг на 1-й день лечения.
• Пациент должен уметь глотать таблетки.
• Восстановление (т.е. до степени 1 или исходного уровня) от всех клинически значимых НЯ, связанных с предшествующей терапией (за исключением алопеции, невропатии и изменений ногтей).
• Клинические лабораторные показатели, как указано ниже, в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата:
• АЛТ/аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × установленный верхний предел нормы (ВГН);
• Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × ВГН учреждения (<3,0 × ВГН учреждения для пациентов с синдромом Жильбера)
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м2, используя уравнение модификации диеты при почечной недостаточности (MDRD)
• Липаза сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН учреждения
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л
• Количество тромбоцитов ≥75 × 109/л
• Гемоглобин ≥9 г/дл
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%, измеренная с помощью сканирования с множественными стробами (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
• Неизвестно, какое влияние оказывает нератиниб на беременность человека или развитие эмбриона или плода. Таким образом, пациентки женского пола, участвующие в этом исследовании, должны избегать беременности, а пациенты мужского пола должны избегать оплодотворения партнера женского пола. Нестерилизованные пациенты женского пола репродуктивного возраста и пациенты мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции в течение определенных периодов во время и после исследуемого лечения, как указано ниже:

Пациенты женского пола должны соответствовать одному из следующих условий:

• Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, или
• Хирургически стерильный или

• Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции с момента подписания формы информированного согласия до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или соглашаются полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов. Нератиниб может снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции. К высокоэффективным негормональным противозачаточным средствам для женщин детородного возраста, имеющих партнеров-мужчин, относятся:

  • Половое воздержание (отсутствие половых контактов)
  • Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС)
  • Двусторонняя перевязка маточных труб (обе трубы связаны)
  • Вазэктомированный партнер

Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. статус после вазэктомии), должны согласиться с одним из следующих условий:

• Практикуйте эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или полностью воздерживайтесь от гетеросексуальных контактов.
• Пациентки женского пола должны иметь отрицательный результат теста на беременность с β-человеческим хорионическим гонадотропином (ХГЧ) для женщин в пременопаузе с репродуктивной способностью (тех, кто биологически способен иметь детей) и для женщин менее 12 месяцев после менопаузы. [Женщины считаются постменопаузальными, если у них ≥12 месяцев без менструаций, при отсутствии эндокринной или антиэндокринной терапии.]

Критерий исключения

• Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный результат теста на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный результат теста мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата (если применимо).
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Лечение любыми исследуемыми препаратами в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата
• Перенесла серьезную операцию в течение 30 дней после введения первой дозы нератиниба. Разрешены небольшие хирургические процедуры, такие как установка катетера или минимально инвазивная биопсия.
• Имеют значительное, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, в частности, включая, но не ограничиваясь:
• Инфаркт миокарда в течение 6 мес до введения первой дозы нератиниба.
• Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до введения первой дозы нератиниба.
• Застойная сердечная недостаточность в течение 6 месяцев до первой дозы нератиниба.
• Наличие в анамнезе клинически значимой предсердной аритмии (включая клинически значимую брадиаритмию), установленной лечащим врачом.
• Любая история клинически значимой желудочковой аритмии.
• Имели цереброваскулярные нарушения или транзиторную ишемическую атаку в течение 6 месяцев до введения первой дозы нератиниба.
• Интервал QTc > 0,450 секунды (мужчины) или > 0,470 секунды (женщины), или известная история удлинения интервала QTc или пируэтная тахикардия (TdP)
• Иметь известную историю ВИЧ-инфекции. Тестирование не требуется при отсутствии анамнеза.
• Наличие синдрома мальабсорбции или других заболеваний желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на всасывание нератиниба при пероральном приеме. Примечание. Сюда входят любые предрасполагающие хронические состояния, приводящие к исходной диарее 2 степени или выше.
• Тяжелые аллергические реакции или непереносимость, связанные с химическим или биологическим составом, сходным с нератинибом в анамнезе.
• Иметь какое-либо состояние или заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке нератиниба.
• Одновременный прием противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты (EIAED), включая фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фосфенитоин, фенобарбитал, пентобарбитал или примидон.
• Получал системное лечение некоторыми ингибиторами или индукторами цитохрома Р-450 в течение 14 дней до включения в исследование.