了解靶向治疗对 NF2 影响的创新试验 (INTUITT-NF2)

特定于 MASTER PROTOCOL 的资格：

纳入标准：

-患者必须在 NF2 基因中具有致病性变异（在种系或两个 NF2 相关肿瘤中）或通过满足美国国立卫生研究院 (NIH) 标准或曼彻斯特标准确诊为 NF2：

NIH 标准包括存在：

• 双侧前庭神经鞘瘤，或
• 一级亲属患有 NF2 和单侧第八神经肿块或以下两项：神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、幼年型后囊下晶状体混浊。

曼彻斯特标准包括存在：

• 双侧前庭神经鞘瘤，或
• 一级亲属患有 NF2 和单侧第八神经肿块或以下两项：神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、幼年型后囊下晶状体混浊，或
• 单侧前庭神经鞘瘤和以下任意两项：神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、幼年型后囊下晶状体混浊，或
• 多发性脑膜瘤（两个或更多）和单侧前庭神经鞘瘤或以下任意两个：神经鞘瘤、神经胶质瘤、神经纤维瘤、白内障。

受试者必须患有目标 NF2 相关肿瘤（VS、非 VS、脑膜瘤或室管膜瘤），并在主研究注册的前 36 个月内有记录的放射学进展定义为：

• 增强肿瘤的体积至少增加 20%
• 增强肿瘤的最大线性尺寸至少增加 2 mm

参与者必须患有可测量的疾病，定义为：

• VS、非 VS 或脑膜瘤目标病变可以通过体积 MRI 扫描准确测量为至少 1 ml，或者通过常规 MRI 扫描至少在一个维度上准确测量为≥10 mm。 参见评估可测量疾病的方案
• 室管膜瘤目标病灶可线性测量。

参与者必须具有具有以下特性的目标 NF2 相关肿瘤：

• 由于患者拒绝或手术并发症的高风险（例如，神经功能受损）而不适合手术。 参加者在治疗第 1 天必须年满 12 岁。 预期寿命大于 1 年 Karnofsky 体能状态≥70 或 ECOG PS 0 或 1（见附录 A）。 能够理解并愿意签署书面知情同意书和同意文件。
• 必须与初级保健医生建立关系并提供联系信息

排除标准：

• 在主研究注册前至少 4 周内接受过化疗的参与者（或至少 5 个半衰期和毒性基线消退，除非先前药物存在不影响下一种药物风险的不可逆毒性）。
• 在硕士研究注册之前的最后 3 年内接受过目标肿瘤放射治疗的参与者。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 治疗研究者认为患有目标或非目标神经系统肿瘤的参与者可能需要在注册硕士研究后 6 个月内进行积极治疗（包括手术）。
• 不同恶性肿瘤的病史，除非 (a) 至少 2 年无病并且被治疗研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为实验药物可能具有致畸或流产作用。 由于使用这些实验性药物治疗母亲后，哺乳婴儿继发不良事件的风险未知但潜在，因此如果母亲接受治疗，则应停止母乳喂养。

特定于子研究 A（Brigatinib 臂）的资格标准：

纳入标准

• 参与者必须符合硕士研究中列出的所有资格标准
• 参与者必须愿意并能够为 INTUITT-NF2 试验的 brigatinib 臂提供书面知情同意/同意。
• 参与者年满 12 岁且在治疗第 1 天体重至少 40 公斤。
• 患者必须能够吞服药片。
• 如方案文件中所述，在第一次研究药物给药前 28 天内的临床实验室值如下所示：
• 参与本研究的女性患者应避免怀孕，男性患者应避免让女性伴侣怀孕。 未绝育的育龄女性患者和男性患者应在研究治疗期间和之后的规定时间内使用有效的避孕方法，具体如下：

女性患者必须满足以下条件之一：

• 筛查访视前绝经至少 1 年，或
• 手术无菌，或

• 如果他们有生育能力，同意从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 4 个月采取 2 种有效的避孕方法，或同意完全放弃异性性交。 Brigatinib 可能会降低激素避孕药的有效性，因此，建议女性使用非激素避孕方法。 针对与男性伴侣有生育潜力的女性的高效非激素避孕措施包括：

  • 性禁欲（没有性交）
  • 宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
  • 双侧输卵管结扎术（双管结扎）
  • 输精管结扎伴侣

男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态）也必须同意以下其中一项：

- 在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 4 个月内实施有效的屏障避孕，或完全放弃异性性交。

排除标准：

• 处于哺乳期和哺乳期的女性患者，或在筛选期间血清妊娠试验呈阳性或研究药物首次给药前第 1 天尿妊娠试验呈阳性（如适用）
• 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重的医学或精神疾病
• 在研究药物首次给药前 1 个月或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何研究药物进行治疗
• 在首次服用布加替尼后 30 天内进行过大手术。 允许进行小手术，例如导管放置或微创活检。
• 患有严重的、不受控制的或活跃的心血管疾病（如方案中所述）：
• 患有不受控制的高血压（定义为成人平均收缩压 >160 或平均舒张压 >100；对于儿童：请参阅方案中的表格

特定于子研究 B（来那替尼组）的资格标准：

• 参与者必须愿意并能够为 INTUITT-NF2 试验的来那替尼臂提供书面知情同意/同意。
• 参加者必须年满 12 岁且在治疗第 1 天体重≥40 公斤。
• 患者必须能够吞服药片。
• 从与先前治疗相关的所有具有临床意义的 AE（不包括脱发、神经病和指甲变化）中恢复（即，达到 1 级或基线）。
• 第一次研究药物给药前 14 天内的临床实验室值如下所示：
• ALT/天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 2.5 × 机构正常上限 (ULN)；
• 总血清胆红素 ≤ 1.5 × 机构 ULN（对于吉尔伯特综合征患者，<3.0 × 机构 ULN）
• 估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥30 mL/min/1.73 m2，使用肾病饮食修正（MDRD）方程
• 血清脂肪酶≤1.5 × 机构 ULN
• 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L
• 血小板计数≥75×109/L
• 血红蛋白≥9 g/dL
• 通过多门采集扫描 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 测量的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。
• 尚不清楚来那替尼对人类妊娠或胚胎或胎儿发育有何影响。 因此，参与本研究的女性患者应避免怀孕，男性患者应避免让女性伴侣怀孕。 未绝育的育龄女性患者和男性患者应在研究治疗期间和之后的规定时间内使用有效的避孕方法，具体如下：

女性患者必须满足以下条件之一：

• 筛查访视前绝经至少 1 年，或
• 手术无菌，或

• 如果他们有生育能力，同意从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 4 个月采取 2 种有效的避孕方法，或同意完全放弃异性性交。 来那替尼可能会降低激素避孕药的有效性，因此，建议女性使用非激素避孕方法。 针对与男性伴侣有生育潜力的女性的高效非激素避孕措施包括：

  • 性禁欲（没有性交）
  • 宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
  • 双侧输卵管结扎术（双管结扎）
  • 输精管结扎伴侣

男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态）也必须同意以下其中一项：

• 在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后 4 个月内实施有效的屏障避孕，或完全避免异性性交。
• 女性患者必须对绝经前有生育能力的女性（生理上有生育能力的女性）和绝经后不到 12 个月的女性进行 β-人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 妊娠试验阴性。 [如果妇女在没有内分泌或抗内分泌治疗的情况下≥12 个月没有月经，则被认为是绝经后。]

排除标准

• 处于哺乳期和哺乳期的女性患者，或在筛选期间血清妊娠试验呈阳性或研究药物首次给药前第 1 天尿妊娠试验呈阳性（如适用）
• 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重的医学或精神疾病
• 在研究药物首次给药前 28 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何研究药物进行治疗
• 在首次给予来那替尼后 30 天内进行过大手术。 允许进行小手术，例如导管放置或微创活检。
• 患有严重的、不受控制的或活跃的心血管疾病，具体包括但不限于：
• 首次服用来那替尼前 6 个月内出现心肌梗死。
• 首次服用来那替尼前 6 个月内出现不稳定型心绞痛。
• 首次给药来那替尼前 6 个月内出现充血性心力衰竭。
• 由主治医师确定的具有临床意义的房性心律失常（包括具有临床意义的缓慢性心律失常）的病史。
• 任何有临床意义的室性心律失常病史。
• 首次服用来那替尼前 6 个月内发生过脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
• QTc 间期 >0.450 秒（男性）或 >0.470 秒（女性），或已知的 QTc 延长史或尖端扭转型室性心动过速 (TdP)
• 有已知的 HIV 感染史。 在没有病史的情况下不需要进行测试。
• 患有吸收不良综合征或其他可能影响来那替尼口服吸收的胃肠道疾病。 注意：这包括导致基线 2 级或更高级别腹泻的任何易感慢性病
• 归因于与neratinib相似的化学或生物成分的化合物的严重过敏反应或不耐受的历史。
• 患有研究者认为会危及患者安全或干扰来那替尼评估的任何病症或疾病。
• 同时使用酶诱导抗癫痫药 (EIAED)，包括苯妥英、卡马西平、奥卡西平、磷苯妥英、苯巴比妥、戊巴比妥或扑米酮
• 在入组前 14 天内接受过某些细胞色素 P-450 抑制剂或诱导剂的全身治疗。