Tutkimus COVID 19:n toipilasplasmasta korkean riskin potilailla, joilla on COVID 19 -infektio

Hypoteesi tai tutkimuskysymys • Onko aiemmin COVID-19-tartunnan saaneiden potilaiden toipilasplasma tehokas hoitovaihtoehto korkean riskin potilaille passiivisen immuniteetin avulla?

o Vähentyykö kuolleisuus tämän hoidon ansiosta?

Tausta Passiivinen vasta-aineterapia sisältää vasta-aineiden antamisen tietylle aineelle herkälle yksilölle, jonka tarkoituksena on ehkäistä tai hoitaa kyseisestä aineesta johtuvaa tartuntatautia. Sitä vastoin aktiivinen rokotus edellyttää immuunivasteen indusoimista, jonka kehittyminen vie aikaa ja vaihtelee rokotteen saajan mukaan. Jotkut immuunipuutteiset potilaat eivät saavuta riittävää immuunivastetta. Siten passiivinen vasta-aineen antaminen on ainoa keino tarjota välitön immuniteetti herkille henkilöille ja minkä tahansa mitattavissa oleva immuniteetti erittäin immuunipuutteisille potilaille.

Passiivisella vasta-ainehoidolla on pitkä historia 1890-luvulle asti, ja se oli ainoa tapa hoitaa tiettyjä infektiosairauksia ennen antimikrobisen hoidon kehittämistä 1940-luvulla (1,2). Kokemukset aiemmista epidemioista muiden koronavirusten, kuten SARS-CoV-1:n, kanssa osoittavat, että tällainen toipuva plasma sisältää neutraloivia vasta-aineita asianomaiselle virukselle (3). SARS-CoV-2:n tapauksessa odotettu vaikutusmekanismi, jolla passiivinen vasta-ainehoito välittäisi suojaa, on viruksen neutralointi. Muut mekanismit voivat kuitenkin olla mahdollisia, kuten vasta-aineriippuvainen sellulaarinen sytotoksisuus ja/tai fagosytoosi. Toipilasseerumia käytettiin myös vuoden 2013 Afrikan ebolaepidemiassa. Pieni ei-satunnaistettu tutkimus Sierra Leonessa paljasti merkittävän eloonjäämiskasvun niillä, joita hoidettiin toipilaskokoverellä verrattuna niihin, jotka saivat tavanomaista hoitoa (4).

Ainoa vasta-ainetyyppi, joka on tällä hetkellä saatavilla välittömään käyttöön, on vasta-ainetyyppi, joka löytyy ihmisen toipilaan plasmasta. Kun yhä useammat ihmiset saavat COVID-19-tartunnan ja paranevat, potentiaalisten luovuttajien määrä jatkaa kasvuaan.

Passiivisen vasta-ainehoidon yleinen periaate on, että se on tehokkaampi, kun sitä käytetään ennaltaehkäisyyn kuin sairauden hoitoon. Hoitoon käytettynä vasta-aine on tehokkain, kun se annetaan pian oireiden alkamisen jälkeen. Syytä tehon ajalliseen vaihteluun ei ymmärretä hyvin, mutta se saattaa heijastaa sitä, että passiivinen vasta-aine toimii neutraloimalla alkuperäisen siirrosteen, joka on todennäköisesti paljon pienempi kuin todetun taudin. Toinen selitys on, että vasta-aine toimii modifioimalla tulehdusvastetta, mikä on myös helpompaa alkuperäisen immuunivasteen aikana, joka voi olla oireeton (5). Esimerkiksi pneumokokkikeuhkokuumeen passiivinen vasta-ainehoito oli tehokkainta, kun se annettiin pian oireiden alkamisen jälkeen, eikä siitä ollut mitään hyötyä, jos vasta-aineen anto viivästyi sairauden kolmannen päivän jälkeen (6). Tässä yhteydessä pyrimme hoitamaan potilaita, jotka ovat niin sairaita, että he vaativat sairaalahoitoa, mutta ennen ylivoimaisen sairauden puhkeamista, mukaan lukien pitkälle edennyt systeeminen tulehdusreaktio, sepsis ja/tai ARDS. Oletamme, että toipilasplasma on tehokkaampi annettuna aikaisemmin sairaalan aikana, ja pyrimme maksimoimaan potentiaalisen väestöhyödyn ohjaamalla plasmaa potilaille, joiden ennustetaan olevan suuri riski, mutta ennen kuin heillä on pitkälle edennyt ylivoimainen sairaus. Pyrimme aloittamaan plasmahoidon 24 tunnin sisällä vastaanottopäivästä tai kun korkean riskin piirteet näkyvät ensin.

Jotta passiivinen vasta-ainehoito olisi tehokasta, vasta-ainetta on annettava riittävä määrä. Kun tämä vasta-aine annetaan herkälle henkilölle, se kiertää veressä, saavuttaa kudoksia ja suojaa infektioita vastaan. Vasta-ainemäärästä ja koostumuksesta riippuen siirretyn immunoglobuliinin antama suoja voi kestää viikoista kuukausiin.

2000-luvulla oli kaksi muuta koronavirusepidemiaa, jotka liittyivät korkeaan kuolleisuuteen, SARS1 vuonna 2003 ja MERS vuonna 2012. Molemmissa taudinpurkauksissa korkea kuolleisuus ja tehokkaiden hoitojen puuttuminen johtivat toipilasplasman käyttöön. Suurin tutkimus käsitti 80 SARS-potilaan hoitoa Hongkongissa (7). Ennen päivää 14 hoidetuilla potilailla oli parantunut ennuste, joka määriteltiin sairaalasta ennen päivää 22 saadun kotiutumisen perusteella, mikä on yhdenmukainen sen käsityksen kanssa, että aikaisempi antaminen on todennäköisemmin tehokasta. Lisäksi niillä, jotka olivat RT-PCR-positiivisia ja seronegatiivisia koronaviruksen suhteen hoidon aikana, ennuste parani. Toipilasplasman käytöstä vakavasti sairailla henkilöillä on myös anekdoottisia tietoja. Kolmea SARS-potilasta Taiwanissa hoidettiin 500 ml:lla toipilasplasmaa, mikä johti plasman virustiitterin laskuun, ja jokainen selvisi hengissä (8). Kolmea MERS-potilasta Etelä-Koreassa hoidettiin toipilasplasmalla, mutta vain kahdella vastaanottajalla oli plasmassa neutraloivaa vasta-ainetta (9). Jälkimmäinen tutkimus korostaa toipilasplasman käytön haastetta, nimittäin sitä, että joillakin virustaudista toipuvilla ei ehkä ole korkeita neutraloivan vasta-aineen tiittereitä (10). Tämän kohdan mukaisesti analyysi 99 toipilaan seeruminäytteestä potilailta, joilla oli MERS, osoitti, että 87:llä oli neutraloiva vasta-aine, jonka geometrinen keskimääräinen tiitteri oli 1:61. Tämä viittaa siihen, että vasta-aine vähenee ajan myötä ja/tai että harvat potilaat saavat korkeatiitterivasteita.

On myös mahdollista, että valmistetaan muun tyyppisiä ei-neutralisoivia vasta-aineita, jotka edistävät suojaa ja paranemista, kuten on kuvattu muiden virussairauksien yhteydessä (11). On raportoitu, että toipilasplasmaa käytettiin COVID-19-potilaiden hoitoon Kiinassa nykyisen epidemian aikana (http://www.xinhuanet.com/english/2020-02/28/c_138828177.htm). Vaikka Kiinan kokemuksesta on saatavilla vain vähän yksityiskohtia ja julkaistuja tutkimuksia, joihin osallistui pieni määrä potilaita, saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että toipilasplasman antaminen vähentää viruskuormaa ja oli turvallista.