Studie rekonvalescentní plazmy COVID 19 u vysoce rizikových pacientů s infekcí COVID 19

Hypotéza nebo výzkumná otázka • Je rekonvalescenční plazma od pacientů dříve infikovaných COVID-19 účinnou možností léčby pro vysoce rizikové pacienty prostřednictvím využití pasivní imunity?

o Je používáním této léčby snížena úmrtnost?

Dosavadní stav techniky Pasivní protilátková terapie zahrnuje podávání protilátek proti danému činidlu vnímavému jedinci za účelem prevence nebo léčby infekčního onemocnění způsobeného tímto činidlem. Naproti tomu aktivní vakcinace vyžaduje vyvolání imunitní reakce, jejíž vývoj vyžaduje čas a liší se v závislosti na příjemci vakcíny. Někteří imunokompromitovaní pacienti nedosahují adekvátní imunitní odpovědi. Pasivní podávání protilátek je tedy jediným prostředkem k poskytnutí okamžité imunity vnímavým osobám a imunity jakéhokoli měřitelného druhu u vysoce imunokompromitovaných pacientů.

Pasivní protilátková terapie má bohatou historii sahající až do 90. let 19. století a byla jediným prostředkem k léčbě určitých infekčních onemocnění před rozvojem antimikrobiální terapie ve 40. letech 20. století (1,2). Zkušenosti z předchozích propuknutí s jinými koronaviry, jako je SARS-CoV-1, ukazují, že taková rekonvalescentní plazma obsahuje neutralizační protilátky proti příslušnému viru (3). V případě SARS-CoV-2 je očekávaným mechanismem účinku, kterým by pasivní protilátková terapie zprostředkovala ochranu, virová neutralizace. Mohou však být možné i jiné mechanismy, jako je buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách a/nebo fagocytóza. Rekonvalescentní sérum bylo použito také při epidemii africké eboly v roce 2013. Malá nerandomizovaná studie v Sierra Leone odhalila signifikantní zvýšení přežití u pacientů léčených rekonvalescentní plnou krví ve srovnání s těmi, kteří dostávali standardní léčbu (4).

Jediný typ protilátek, který je v současné době dostupný pro okamžité použití, je ten, který se nachází v lidské rekonvalescentní plazmě. S tím, jak se více jedinců nakazí COVID-19 a uzdraví se, počet potenciálních dárců se bude i nadále zvyšovat.

Obecným principem pasivní protilátkové terapie je, že je účinnější, když se používá k profylaxi než k léčbě onemocnění. Při použití pro terapii je protilátka nejúčinnější, když je podána krátce po nástupu příznaků. Důvod pro dočasné kolísání účinnosti není dobře pochopen, ale mohl by odrážet, že pasivní protilátka působí tak, že neutralizuje počáteční inokulum, které bude pravděpodobně mnohem menší než u prokázané choroby. Dalším vysvětlením je, že protilátka působí tak, že modifikuje zánětlivou odpověď, což je také snazší během počáteční imunitní odpovědi, která může být asymptomatická (5). Například pasivní protilátková terapie pneumokokové pneumonie byla nejúčinnější, když byla podána krátce po nástupu příznaků, a nepřinesla žádný přínos, pokud bylo podání protilátek odloženo po třetím dni onemocnění (6). V této souvislosti se snažíme léčit pacienty, kteří jsou natolik nemocní, že vyžadují hospitalizaci, ale před nástupem ohromujícího onemocnění včetně pokročilé systémové zánětlivé reakce, sepse a/nebo ARDS. Předpokládáme, že rekonvalescentní plazma bude účinnější podaná dříve v průběhu hospitalizace a naším cílem je maximalizovat celkový potenciální populační přínos nasměrováním plazmy k pacientům, u kterých se předpokládá, že budou vystaveni vysokému riziku, ale dříve, než budou v pokročilém převažujícím onemocnění. Naším cílem je zahájit plazmovou terapii do 24 hodin od přijetí nebo jakmile se poprvé projeví vysoce rizikové rysy.

Aby byla pasivní protilátková terapie účinná, musí být podáváno dostatečné množství protilátky. Když je tato protilátka podána vnímavé osobě, bude cirkulovat v krvi, dostane se do tkání a poskytne ochranu před infekcí. V závislosti na množství a složení protilátky může ochrana udělená přeneseným imunoglobulinem trvat týdny až měsíce.

Ve 21. století došlo ke dvěma dalším epidemiím s koronaviry, které byly spojeny s vysokou úmrtností, SARS1 v roce 2003 a MERS v roce 2012. U obou ohnisek vedla vysoká mortalita a absence účinných terapií k použití rekonvalescentní plazmy. Největší studie zahrnovala léčbu SARS u 80 pacientů v Hongkongu (7). Pacienti léčení před 14. dnem měli zlepšenou prognózu definovanou propuštěním z nemocnice před 22. dnem, což je v souladu s představou, že dřívější podání je pravděpodobněji účinné. Navíc ti, kteří byli RT-PCR pozitivní a séronegativní na koronavirus v době terapie, měli zlepšenou prognózu. Existují také některé neoficiální informace o použití rekonvalescentní plazmy u vážně nemocných jedinců. Tři pacienti se SARS na Tchaj-wanu byli léčeni 500 ml rekonvalescentní plazmy, což vedlo ke snížení plazmatického titru viru a každý přežil (8). Tři pacienti s MERS v Jižní Koreji byli léčeni rekonvalescentní plazmou, ale pouze dva z příjemců měli v plazmě neutralizační protilátky (9). Tato studie zdůrazňuje problém při použití rekonvalescentní plazmy, konkrétně to, že někteří, kteří se zotaví z virového onemocnění, nemusí mít vysoké titry neutralizačních protilátek (10). V souladu s tímto bodem analýza 99 vzorků rekonvalescentních sér od pacientů s MERS ukázala, že 87 mělo neutralizující protilátku s geometrickým průměrem titru 1:61. To naznačuje, že protilátka s časem klesá a/nebo že jen málo pacientů má vysoké titrové odpovědi.

Je také možné, že se vytvoří jiné typy neneutralizujících protilátek, které přispívají k ochraně a obnově, jak je popsáno u jiných virových onemocnění (11). Existují zprávy, že během současné epidemie byla v Číně k léčbě pacientů s COVID-19 použita rekonvalescentní plazma (http://www.xinhuanet.com/english/2020-02/28/c_138828177.htm). Ačkoli je z čínských zkušeností dostupných jen málo podrobností a publikované studie zahrnovaly malý počet pacientů, dostupné informace naznačují, že podávání rekonvalescentní plazmy snižuje virovou zátěž a bylo bezpečné.