Eine Studie zu COVID-19-Rekonvaleszentenplasma bei Hochrisikopatienten mit COVID-19-Infektion

Hypothese oder Forschungsfrage • Ist Rekonvaleszenzplasma von Patienten, die zuvor mit COVID-19 infiziert waren, eine wirksame Behandlungsoption für Hochrisikopatienten durch Nutzung der passiven Immunität?

o Wird die Sterblichkeitsrate durch die Anwendung dieser Behandlung gesenkt?

Hintergrund Bei der passiven Antikörpertherapie werden einem anfälligen Individuum Antikörper gegen einen bestimmten Wirkstoff verabreicht, um eine durch diesen Wirkstoff verursachte Infektionskrankheit zu verhindern oder zu behandeln. Im Gegensatz dazu erfordert eine aktive Impfung die Auslösung einer Immunantwort, deren Entwicklung Zeit in Anspruch nimmt und je nach Impfempfänger unterschiedlich ausfällt. Bei einigen immungeschwächten Patienten gelingt es nicht, eine ausreichende Immunantwort zu erreichen. Daher ist die passive Verabreichung von Antikörpern die einzige Möglichkeit, anfälligen Personen sofortige Immunität und bei stark immungeschwächten Patienten Immunität irgendeiner messbaren Art zu verleihen.

Die passive Antikörpertherapie hat eine lange Geschichte, die bis in die 1890er Jahre zurückreicht und vor der Entwicklung der antimikrobiellen Therapie in den 1940er Jahren das einzige Mittel zur Behandlung bestimmter Infektionskrankheiten war (1,2). Erfahrungen aus früheren Ausbrüchen mit anderen Coronaviren wie SARS-CoV-1 zeigen, dass solches Rekonvaleszenzplasma neutralisierende Antikörper gegen das entsprechende Virus enthält (3). Im Fall von SARS-CoV-2 ist der erwartete Wirkmechanismus, durch den eine passive Antikörpertherapie den Schutz vermitteln würde, die Virusneutralisierung. Es könnten jedoch auch andere Mechanismen möglich sein, beispielsweise eine antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität und/oder Phagozytose. Genesungsserum wurde auch bei der afrikanischen Ebola-Epidemie 2013 verwendet. Eine kleine, nicht randomisierte Studie in Sierra Leone ergab eine signifikante Steigerung der Überlebensrate bei Patienten, die mit Rekonvaleszenten-Vollblut behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die eine Standardbehandlung erhielten (4).

Der einzige Antikörpertyp, der derzeit zur sofortigen Verwendung verfügbar ist, ist der im menschlichen Rekonvaleszenzplasma vorkommende. Da immer mehr Menschen an COVID-19 erkranken und genesen, wird die Zahl potenzieller Spender weiter steigen.

Ein allgemeines Prinzip der passiven Antikörpertherapie besteht darin, dass sie zur Prophylaxe wirksamer ist als zur Behandlung von Krankheiten. Bei der Therapie sind Antikörper am wirksamsten, wenn sie kurz nach Einsetzen der Symptome verabreicht werden. Der Grund für die zeitliche Schwankung der Wirksamkeit ist nicht genau geklärt, könnte aber darauf zurückzuführen sein, dass passive Antikörper wirken, indem sie das anfängliche Inokulum neutralisieren, das wahrscheinlich viel kleiner ist als das einer etablierten Krankheit. Eine andere Erklärung ist, dass Antikörper durch eine Modifizierung der Entzündungsreaktion wirken, was auch während der anfänglichen Immunantwort, die asymptomatisch sein kann, einfacher ist (5). Beispielsweise war die passive Antikörpertherapie bei Pneumokokken-Pneumonie am wirksamsten, wenn sie kurz nach dem Einsetzen der Symptome verabreicht wurde, und es gab keinen Nutzen, wenn die Antikörperverabreichung über den dritten Krankheitstag hinaus verzögert wurde (6). In diesem Zusammenhang versuchen wir, Patienten zu behandeln, die krank genug sind, um einen Krankenhausaufenthalt zu rechtfertigen, aber bevor eine überwältigende Erkrankung, einschließlich fortgeschrittener systemischer Entzündungsreaktion, Sepsis und/oder ARDS, auftritt. Wir gehen davon aus, dass Rekonvaleszenzplasma zu einem früheren Zeitpunkt im Krankenhausverlauf wirksamer sein wird, und wir zielen darauf ab, den potenziellen Gesamtnutzen für die Bevölkerung zu maximieren, indem wir das Plasma an Patienten richten, bei denen bei der Vorstellung ein hohes Risiko vorhergesagt wird, aber bevor sie sich in einer fortgeschrittenen, überwältigenden Erkrankung befinden. Unser Ziel ist es, mit der Plasmatherapie innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme zu beginnen oder wenn zum ersten Mal Hochrisikomerkmale erkennbar sind.

Damit die passive Antikörpertherapie wirksam ist, muss eine ausreichende Menge an Antikörpern verabreicht werden. Wenn dieser Antikörper einer anfälligen Person verabreicht wird, zirkuliert er im Blut, erreicht das Gewebe und bietet Schutz vor Infektionen. Abhängig von der Antikörpermenge und -zusammensetzung kann der durch das übertragene Immunglobulin verliehene Schutz Wochen bis Monate anhalten.

Im 21. Jahrhundert gab es zwei weitere Epidemien mit Coronaviren, die mit einer hohen Sterblichkeit verbunden waren: SARS1 im Jahr 2003 und MERS im Jahr 2012. Bei beiden Ausbrüchen führten die hohe Sterblichkeit und das Fehlen wirksamer Therapien zum Einsatz von Rekonvaleszenzplasma. Die größte Studie umfasste die Behandlung von 80 Patienten in Hongkong mit SARS (7). Patienten, die vor dem 14. Tag behandelt wurden, hatten eine verbesserte Prognose, die durch die Entlassung aus dem Krankenhaus vor dem 22. Tag definiert wurde, was mit der Annahme übereinstimmt, dass eine frühere Verabreichung mit größerer Wahrscheinlichkeit wirksam ist. Darüber hinaus hatten diejenigen, die zum Zeitpunkt der Therapie RT-PCR-positiv und seronegativ für das Coronavirus waren, eine verbesserte Prognose. Es gibt auch einige anekdotische Informationen über die Verwendung von Rekonvaleszenzplasma bei schwerkranken Personen. Drei Patienten mit SARS in Taiwan wurden mit 500 ml Rekonvaleszenzplasma behandelt, was zu einer Verringerung des Plasmavirustiters führte und jeder überlebte (8). Drei Patienten mit MERS in Südkorea wurden mit Rekonvaleszenzplasma behandelt, aber nur zwei der Empfänger hatten neutralisierende Antikörper im Plasma (9). Die letztgenannte Studie verdeutlicht eine Herausforderung bei der Verwendung von Rekonvaleszenzplasma, nämlich dass einige, die sich von einer Viruserkrankung erholen, möglicherweise keine hohen Titer an neutralisierenden Antikörpern aufweisen (10). In Übereinstimmung mit diesem Punkt ergab eine Analyse von 99 Proben von Rekonvaleszenzseren von Patienten mit MERS, dass 87 neutralisierende Antikörper mit einem geometrischen Mitteltiter von 1:61 aufwiesen. Dies deutet darauf hin, dass die Antikörper mit der Zeit abnehmen und/oder dass nur wenige Patienten hohe Titerreaktionen zeigen.

Es ist auch möglich, dass andere Arten nicht neutralisierender Antikörper gebildet werden, die zum Schutz und zur Genesung beitragen, wie sie für andere Viruserkrankungen beschrieben wurden (11). Es gibt Berichte, dass während des aktuellen Ausbruchs in China Rekonvaleszenzplasma zur Therapie von Patienten mit COVID-19 verwendet wurde (http://www.xinhuanet.com/english/2020-02/28/c_138828177.htm). Obwohl aus den chinesischen Erfahrungen nur wenige Details vorliegen und veröffentlichte Studien eine kleine Anzahl von Patienten umfassten, deuten die verfügbaren Informationen darauf hin, dass die Verabreichung von Rekonvaleszenzplasma die Viruslast reduziert und sicher war.