En studie av covid 19 konvalescent plasma hos högriskpatienter med covid 19-infektion

Hypotes eller forskningsfråga • Är konvalescent plasma från patienter som tidigare infekterats med COVID-19 ett effektivt behandlingsalternativ för högriskpatienter genom att använda passiv immunitet?

o Minskas dödligheten genom användningen av denna behandling?

Bakgrund Passiv antikroppsterapi involverar administrering av antikroppar mot ett givet medel till en mottaglig individ i syfte att förebygga eller behandla en infektionssjukdom orsakad av det medlet. Däremot kräver aktiv vaccination induktion av ett immunsvar som tar tid att utveckla och varierar beroende på vaccinmottagaren. Vissa immunsupprimerade patienter lyckas inte uppnå ett adekvat immunsvar. Passiv antikroppsadministrering är sålunda det enda sättet att tillhandahålla omedelbar immunitet till mottagliga personer och immunitet av något mätbart slag för patienter med hög immunförsvar.

Passiv antikroppsterapi har en anrik historia som går tillbaka till 1890-talet och var det enda sättet att behandla vissa infektionssjukdomar före utvecklingen av antimikrobiell terapi på 1940-talet (1,2). Erfarenheter från tidigare utbrott av andra coronavirus, såsom SARS-CoV-1, visar att sådan konvalescent plasma innehåller neutraliserande antikroppar mot det aktuella viruset (3). När det gäller SARS-CoV-2 är den förväntade verkningsmekanismen genom vilken passiv antikroppsterapi skulle förmedla skydd virusneutralisering. Andra mekanismer kan dock vara möjliga, såsom antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet och/eller fagocytos. Konvalescentserum användes också i den afrikanska ebolaepidemin 2013. En liten icke-randomiserad studie i Sierra Leone avslöjade en signifikant ökning av överlevnaden för dem som behandlades med konvalescent helblod jämfört med dem som fick standardbehandling (4).

Den enda antikroppstyp som för närvarande är tillgänglig för omedelbar användning är den som finns i human konvalescent plasma. När fler individer insjuknar i covid-19 och återhämtar sig kommer antalet potentiella givare att fortsätta att öka.

En allmän princip för passiv antikroppsterapi är att den är mer effektiv när den används för profylax än för behandling av sjukdom. När den används för terapi är antikropp mest effektiv när den administreras kort efter symtomdebut. Orsaken till tidsvariation i effektivitet är inte väl förstådd, men kan återspegla att passiv antikropp fungerar genom att neutralisera det initiala inokulatet, vilket sannolikt är mycket mindre än det för etablerad sjukdom. En annan förklaring är att antikroppar fungerar genom att modifiera det inflammatoriska svaret, vilket också är lättare under det initiala immunsvaret, som kan vara asymptomatiskt (5). Som ett exempel var passiv antikroppsbehandling för pneumokockpneumoni mest effektiv när den administrerades kort efter symtomdebut och det var ingen fördel om antikroppsadministrationen försenades efter den tredje sjukdomsdagen (6). I detta sammanhang strävar vi efter att behandla patienter som är tillräckligt sjuka för att motivera sjukhusvistelse men före uppkomsten av en överväldigande sjukdom inklusive avancerad systemisk inflammatorisk respons, sepsis och/eller ARDS. Vi antar att konvalescent plasma kommer att vara mer effektivt givet tidigare i sjukhusförloppet och vi strävar efter att maximera den totala potentiella populationsnyttan genom att rikta plasman till patienter som vid presentationen förutspås ha hög risk men innan de är i en överväldigande sjukdom i framskriden tid. Vi strävar efter att påbörja plasmaterapi inom 24 timmar efter inläggning eller när högriskegenskaper först uppenbaras.

För att passiv antikroppsterapi ska vara effektiv måste en tillräcklig mängd antikropp administreras. När den ges till en mottaglig person kommer denna antikropp att cirkulera i blodet, nå vävnader och ge skydd mot infektion. Beroende på antikroppsmängden och sammansättningen kan skyddet som ges av det överförda immunglobulinet pågå från veckor till månader.

Under 2000-talet fanns det två andra epidemier med coronavirus som var förknippade med hög dödlighet, SARS1 2003 och MERS 2012. I båda utbrotten ledde den höga dödligheten och frånvaron av effektiva terapier till användning av konvalescent plasma. Den största studien omfattade behandling av 80 patienter i Hongkong med SARS (7). Patienter som behandlats före dag 14 hade förbättrad prognos definierad av utskrivning från sjukhus före dag 22, i överensstämmelse med uppfattningen att tidigare administrering är mer sannolikt att vara effektiv. Dessutom hade de som var RT-PCR-positiva och seronegativa för coronavirus vid tidpunkten för terapin förbättrad prognos. Det finns också en del anekdotisk information om användningen av konvalescent plasma hos svårt sjuka individer. Tre patienter med SARS i Taiwan behandlades med 500 ml konvalescent plasma, vilket resulterade i en minskning av plasmavirustiter och var och en överlevde (8). Tre patienter med MERS i Sydkorea behandlades med konvalescent plasma, men endast två av mottagarna hade neutraliserande antikropp i sin plasma (9). Den senare studien belyser en utmaning med att använda konvalescent plasma, nämligen att vissa som tillfriskna från virussjukdom kanske inte har höga titrar av neutraliserande antikroppar (10). I enlighet med denna punkt visade en analys av 99 prover av konvalescent sera från patienter med MERS att 87 hade neutraliserande antikroppar med en geometrisk medeltiter på 1:61. Detta tyder på att antikroppar avtar med tiden och/eller att få patienter ger höga titersvar.

Det är också möjligt att andra typer av icke-neutraliserande antikroppar görs som bidrar till skydd och återhämtning enligt beskrivningen för andra virussjukdomar (11). Det finns rapporter om att konvalescent plasma användes för terapi av patienter med covid-19 i Kina under det pågående utbrottet (http://www.xinhuanet.com/english/2020-02/28/c_138828177.htm). Även om få detaljer är tillgängliga från kinesisk erfarenhet och publicerade studier involverade ett litet antal patienter, tyder den tillgängliga informationen på att administrering av konvalescent plasma minskar virusmängden och var säker.