En undersøgelse af COVID 19 rekonvalescent plasma hos højrisikopatienter med COVID 19-infektion

Hypotese eller forskningsspørgsmål • Er rekonvalescent plasma fra patienter tidligere inficeret med COVID-19 en effektiv behandlingsmulighed for højrisikopatienter gennem brug af passiv immunitet?

o Er dødeligheden reduceret ved brug af denne behandling?

Baggrund Passiv antistofterapi involverer administration af antistoffer til et givet middel til et modtageligt individ med det formål at forebygge eller behandle en infektionssygdom, der skyldes dette middel. I modsætning hertil kræver aktiv vaccination induktion af et immunrespons, der tager tid at udvikle og varierer afhængigt af vaccinemodtageren. Nogle immunkompromitterede patienter formår ikke at opnå et tilstrækkeligt immunrespons. Passiv antistofadministration er således det eneste middel til at tilvejebringe øjeblikkelig immunitet til modtagelige personer og immunitet af enhver målbar art for stærkt immunkompromitterede patienter.

Passiv antistofterapi har en historie, der går tilbage til 1890'erne og var den eneste måde at behandle visse infektionssygdomme på før udviklingen af ​​antimikrobiel terapi i 1940'erne (1,2). Erfaringer fra tidligere udbrud med andre coronavirus, såsom SARS-CoV-1, viser, at et sådant rekonvalescent plasma indeholder neutraliserende antistoffer mod det relevante virus (3). I tilfælde af SARS-CoV-2 er den forventede virkningsmekanisme, hvorved passiv antistofterapi vil mediere beskyttelse, viral neutralisering. Imidlertid kan andre mekanismer være mulige, såsom antistofafhængig cellulær cytotoksicitet og/eller fagocytose. Rekonvalescent serum blev også brugt i den afrikanske ebola-epidemi i 2013. En lille ikke-randomiseret undersøgelse i Sierra Leone afslørede en signifikant stigning i overlevelse for dem, der blev behandlet med rekonvalescent fuldblod i forhold til dem, der modtog standardbehandling (4).

Den eneste antistoftype, der i øjeblikket er tilgængelig til øjeblikkelig brug, er den, der findes i humant rekonvalescent plasma. Efterhånden som flere individer får COVID-19 og kommer sig, vil antallet af potentielle donorer fortsætte med at stige.

Et generelt princip for passiv antistofterapi er, at det er mere effektivt, når det bruges til profylakse end til behandling af sygdom. Når det bruges til terapi, er antistof mest effektivt, når det administreres kort efter symptomernes begyndelse. Årsagen til tidsmæssig variation i effektivitet er ikke godt forstået, men kunne afspejle, at passivt antistof virker ved at neutralisere det indledende podestof, som sandsynligvis er meget mindre end det for etableret sygdom. En anden forklaring er, at antistof virker ved at modificere det inflammatoriske respons, hvilket også er lettere under det indledende immunrespons, som kan være asymptomatisk (5). Som et eksempel var passiv antistofterapi mod pneumokok-lungebetændelse mest effektiv, når den blev administreret kort efter symptomernes begyndelse, og der var ingen fordel, hvis antistofindgivelsen blev forsinket efter den tredje dag af sygdom (6). I denne sammenhæng søger vi at behandle patienter, der er syge nok til at berettige hospitalsindlæggelse, men før starten af ​​overvældende sygdom, herunder fremskreden systemisk inflammatorisk respons, sepsis og/eller ARDS. Vi antager, at rekonvalescent plasma vil være mere effektivt givet tidligere i hospitalsforløbet, og vi sigter mod at maksimere den samlede potentielle befolkningsudbytte ved at rette plasmaet til patienter, som ved præsentationen forudsiges at have høj risiko, men før de er i fremskreden overvældende sygdom. Vi sigter mod at starte plasmaterapi inden for 24 timer efter indlæggelsen, eller når højrisiko-funktioner først er tydelige.

For at passiv antistofterapi skal være effektiv, skal der indgives en tilstrækkelig mængde antistof. Når det gives til en modtagelig person, vil dette antistof cirkulere i blodet, nå væv og yde beskyttelse mod infektion. Afhængigt af antistofmængden og -sammensætningen kan beskyttelsen, som det overførte immunglobulin giver, vare fra uger til måneder.

I det 21. århundrede var der to andre epidemier med coronavirus, der var forbundet med høj dødelighed, SARS1 i 2003 og MERS i 2012. I begge udbrud førte den høje dødelighed og fraværet af effektive terapier til brugen af ​​rekonvalescent plasma. Det største studie involverede behandling af 80 patienter i Hong Kong med SARS (7). Patienter behandlet før dag 14 havde forbedret prognose defineret ved udskrivelse fra hospital før dag 22, i overensstemmelse med forestillingen om, at tidligere administration er mere tilbøjelig til at være effektiv. Derudover havde de, der var RT-PCR-positive og seronegative for coronavirus på behandlingstidspunktet, forbedret prognose. Der er også nogle anekdotiske oplysninger om brugen af ​​rekonvalescent plasma hos alvorligt syge personer. Tre patienter med SARS i Taiwan blev behandlet med 500 ml rekonvalescent plasma, hvilket resulterede i en reduktion i plasmavirustiter og overlevede hver (8). Tre patienter med MERS i Sydkorea blev behandlet med rekonvalescent plasma, men kun to af modtagerne havde neutraliserende antistof i deres plasma (9). Sidstnævnte undersøgelse fremhæver en udfordring ved at bruge rekonvalescent plasma, nemlig at nogle, der bliver raske efter virussygdom, måske ikke har høje titere af neutraliserende antistof (10). I overensstemmelse med dette punkt viste en analyse af 99 prøver af rekonvalescent sera fra patienter med MERS, at 87 havde neutraliserende antistof med en geometrisk middeltiter på 1:61. Dette tyder på, at antistof falder med tiden, og/eller at få patienter laver høje titerresponser.

Det er også muligt, at der fremstilles andre typer ikke-neutraliserende antistoffer, som bidrager til beskyttelse og bedring som beskrevet for andre virussygdomme (11). Der er rapporter om, at rekonvalescent plasma blev brugt til behandling af patienter med COVID-19 i Kina under det aktuelle udbrud (http://www.xinhuanet.com/english/2020-02/28/c_138828177.htm). Selvom få detaljer er tilgængelige fra den kinesiske erfaring og offentliggjorte undersøgelser involverede et lille antal patienter, tyder den tilgængelige information på, at rekonvalescent plasmaadministration reducerer viral belastning og var sikker.