Uno studio sul plasma convalescente COVID 19 in pazienti ad alto rischio con infezione da COVID 19

Ipotesi o domanda di ricerca • Il plasma convalescente di pazienti precedentemente infetti da COVID-19 è un'opzione terapeutica efficace per i pazienti ad alto rischio attraverso l'utilizzo dell'immunità passiva?

o Il tasso di mortalità è ridotto attraverso l'uso di questo trattamento?

Contesto La terapia anticorpale passiva comporta la somministrazione di anticorpi contro un dato agente a un individuo suscettibile allo scopo di prevenire o curare una malattia infettiva dovuta a quell'agente. Al contrario, la vaccinazione attiva richiede l'induzione di una risposta immunitaria che richiede tempo per svilupparsi e varia a seconda del destinatario del vaccino. Alcuni pazienti immunocompromessi non riescono a ottenere una risposta immunitaria adeguata. Pertanto, la somministrazione passiva di anticorpi è l'unico mezzo per fornire immunità immediata alle persone suscettibili e immunità di qualsiasi tipo misurabile per i pazienti altamente immunocompromessi.

La terapia anticorpale passiva ha una storia leggendaria che risale al 1890 ed era l'unico mezzo per trattare alcune malattie infettive prima dello sviluppo della terapia antimicrobica negli anni '40 (1,2). L'esperienza di precedenti epidemie con altri coronavirus, come SARS-CoV-1, mostra che tale plasma convalescente contiene anticorpi neutralizzanti contro il virus in questione (3). Nel caso di SARS-CoV-2, il meccanismo d'azione previsto mediante il quale la terapia anticorpale passiva media la protezione è la neutralizzazione virale. Tuttavia, possono essere possibili altri meccanismi, come la citotossicità cellulare dipendente da anticorpi e/o la fagocitosi. Il siero di convalescenza è stato utilizzato anche nell'epidemia di Ebola africana del 2013. Un piccolo studio non randomizzato in Sierra Leone ha rivelato un aumento significativo della sopravvivenza per quelli trattati con sangue intero convalescente rispetto a quelli che hanno ricevuto un trattamento standard (4).

L'unico tipo di anticorpo attualmente disponibile per l'uso immediato è quello trovato nel plasma umano convalescente. Man mano che più persone contraggono il COVID-19 e si riprendono, il numero di potenziali donatori continuerà ad aumentare.

Un principio generale della terapia anticorpale passiva è che è più efficace se usata per la profilassi che per il trattamento della malattia. Quando viene utilizzato per la terapia, l'anticorpo è più efficace se somministrato poco dopo l'insorgenza dei sintomi. La ragione della variazione temporale dell'efficacia non è ben compresa, ma potrebbe riflettere il fatto che l'anticorpo passivo agisce neutralizzando l'inoculo iniziale, che è probabilmente molto più piccolo di quello della malattia accertata. Un'altra spiegazione è che l'anticorpo agisce modificando la risposta infiammatoria, che è anche più facile durante la risposta immunitaria iniziale, che può essere asintomatica (5). Ad esempio, la terapia anticorpale passiva per la polmonite pneumococcica è stata più efficace se somministrata poco dopo l'insorgenza dei sintomi e non vi è stato alcun beneficio se la somministrazione di anticorpi è stata ritardata oltre il terzo giorno di malattia (6). In questo contesto, cerchiamo di trattare i pazienti che sono abbastanza malati da giustificare il ricovero in ospedale, ma prima dell'insorgenza di una malattia travolgente, inclusa la risposta infiammatoria sistemica avanzata, la sepsi e/o l'ARDS. Ipotizziamo che il plasma convalescente sarà più efficace somministrato prima nel corso ospedaliero e miriamo a massimizzare il potenziale beneficio complessivo della popolazione indirizzando il plasma a pazienti che alla presentazione sono previsti ad alto rischio ma prima che si trovino in una malattia avanzata e travolgente. Miriamo a iniziare la terapia al plasma entro 24 ore dal ricovero o quando le caratteristiche ad alto rischio sono evidenti per la prima volta.

Affinché la terapia anticorpale passiva sia efficace, deve essere somministrata una quantità sufficiente di anticorpi. Quando somministrato a una persona suscettibile, questo anticorpo circolerà nel sangue, raggiungerà i tessuti e fornirà protezione contro le infezioni. A seconda della quantità e della composizione dell'anticorpo, la protezione conferita dall'immunoglobulina trasferita può durare da settimane a mesi.

Nel 21° secolo, ci sono state altre due epidemie di coronavirus associate ad alta mortalità, la SARS1 nel 2003 e la MERS nel 2012. In entrambi i focolai, l'elevata mortalità e l'assenza di terapie efficaci hanno portato all'uso di plasma convalescente. Il più grande studio ha riguardato il trattamento di 80 pazienti a Hong Kong affetti da SARS (7). I pazienti trattati prima del giorno 14 avevano una prognosi migliore definita dalla dimissione dall'ospedale prima del giorno 22, in linea con l'idea che la somministrazione precoce ha maggiori probabilità di essere efficace. Inoltre, coloro che erano positivi alla RT-PCR e sieronegativi per il coronavirus al momento della terapia avevano una prognosi migliore. Ci sono anche alcune informazioni aneddotiche sull'uso del plasma convalescente in individui gravemente malati. Tre pazienti con SARS a Taiwan sono stati trattati con 500 ml di plasma di convalescenza, con conseguente riduzione del titolo virale plasmatico e ciascuno è sopravvissuto (8). Tre pazienti con MERS in Corea del Sud sono stati trattati con plasma convalescente, ma solo due dei riceventi avevano anticorpi neutralizzanti nel loro plasma (9). Quest'ultimo studio evidenzia una sfida nell'uso del plasma convalescente, vale a dire che alcuni che si riprendono dalla malattia virale potrebbero non avere titoli elevati di anticorpi neutralizzanti (10). Coerentemente con questo punto, un'analisi di 99 campioni di sieri convalescenti di pazienti con MERS ha mostrato che 87 avevano anticorpi neutralizzanti con un titolo medio geometrico di 1:61. Ciò suggerisce che l'anticorpo diminuisce con il tempo e/o che pochi pazienti danno risposte ad alto titolo.

È anche possibile che vengano prodotti altri tipi di anticorpi non neutralizzanti che contribuiscono alla protezione e al recupero come descritto per altre malattie virali (11). Ci sono rapporti secondo cui il plasma convalescente è stato utilizzato per la terapia di pazienti con COVID-19 in Cina durante l'attuale epidemia (http://www.xinhuanet.com/english/2020-02/28/c_138828177.htm). Sebbene siano disponibili pochi dettagli dall'esperienza cinese e gli studi pubblicati abbiano coinvolto un piccolo numero di pazienti, le informazioni disponibili suggeriscono che la somministrazione di plasma convalescente riduce la carica virale ed è sicura.