En studie av COVID 19 rekonvaleserende plasma hos høyrisikopasienter med COVID 19-infeksjon

Hypotese eller forskningsspørsmål • Er rekonvalesent plasma fra pasienter som tidligere er infisert med COVID-19 et effektivt behandlingsalternativ for høyrisikopasienter gjennom bruk av passiv immunitet?

o Er dødeligheten redusert ved bruk av denne behandlingen?

Bakgrunn Passiv antistoffterapi involverer administrering av antistoffer til et gitt middel til et mottakelig individ med det formål å forebygge eller behandle en infeksjonssykdom på grunn av det midlet. I motsetning til dette krever aktiv vaksinasjon induksjon av en immunrespons som tar tid å utvikle og varierer avhengig av vaksinemottakeren. Noen immunkompromitterte pasienter klarer ikke å oppnå en adekvat immunrespons. Passiv antistoffadministrering er således den eneste måten å gi umiddelbar immunitet til mottakelige personer og immunitet av enhver målbar type for sterkt immunkompromitterte pasienter.

Passiv antistoffterapi har en historie som går tilbake til 1890-tallet og var den eneste måten å behandle visse infeksjonssykdommer på før utviklingen av antimikrobiell terapi på 1940-tallet (1,2). Erfaring fra tidligere utbrudd med andre koronavirus, som SARS-CoV-1, viser at slik rekonvalesent plasma inneholder nøytraliserende antistoffer mot det aktuelle viruset (3). Når det gjelder SARS-CoV-2, er den forventede virkningsmekanismen som passiv antistoffterapi vil formidle beskyttelse, viral nøytralisering. Imidlertid kan andre mekanismer være mulige, slik som antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet og/eller fagocytose. Rekonvalescent serum ble også brukt i den afrikanske ebolaepidemien i 2013. En liten ikke-randomisert studie i Sierra Leone viste en signifikant økning i overlevelse for de som ble behandlet med rekonvalesent fullblod i forhold til de som fikk standardbehandling (4).

Den eneste antistofftypen som for øyeblikket er tilgjengelig for umiddelbar bruk, er den som finnes i humant rekonvalesent plasma. Etter hvert som flere individer får COVID-19 og blir friske, vil antallet potensielle givere fortsette å øke.

Et generelt prinsipp for passiv antistoffbehandling er at den er mer effektiv når den brukes til profylakse enn til behandling av sykdom. Når det brukes til terapi, er antistoff mest effektivt når det administreres kort tid etter symptomdebut. Årsaken til tidsmessig variasjon i effekt er ikke godt forstått, men kan reflektere at passivt antistoff virker ved å nøytralisere det første inokulumet, som sannsynligvis vil være mye mindre enn det for etablert sykdom. En annen forklaring er at antistoff virker ved å modifisere den inflammatoriske responsen, som også er lettere under den initiale immunresponsen, som kan være asymptomatisk (5). Som et eksempel var passiv antistoffbehandling for pneumokokkpneumoni mest effektiv når den ble administrert kort tid etter symptomdebut, og det var ingen fordel om antistoffadministrering ble forsinket etter den tredje sykdomsdagen (6). I denne sammenhengen søker vi å behandle pasienter som er syke nok til å berettige sykehusinnleggelse, men før utbruddet av overveldende sykdom, inkludert avansert systemisk inflammatorisk respons, sepsis og/eller ARDS. Vi antar at rekonvalesent plasma vil være mer effektivt gitt tidligere i sykehusforløpet, og vi tar sikte på å maksimere den totale potensielle befolkningsfordelen ved å rette plasmaet til pasienter som ved presentasjonen er spådd å ha høy risiko, men før de er i avansert overveldende sykdom. Vi tar sikte på å starte plasmaterapi innen 24 timer etter innleggelse eller når høyrisikofunksjoner først er tydelige.

For at passiv antistoffbehandling skal være effektiv, må en tilstrekkelig mengde antistoff administreres. Når det gis til en mottakelig person, vil dette antistoffet sirkulere i blodet, nå vev og gi beskyttelse mot infeksjon. Avhengig av antistoffmengden og sammensetningen, kan beskyttelsen gitt av det overførte immunglobulinet vare fra uker til måneder.

I det 21. århundre var det to andre epidemier med koronavirus som var assosiert med høy dødelighet, SARS1 i 2003 og MERS i 2012. I begge utbruddene førte den høye dødeligheten og fraværet av effektive terapier til bruk av rekonvalesent plasma. Den største studien omfattet behandling av 80 pasienter i Hong Kong med SARS (7). Pasienter behandlet før dag 14 hadde forbedret prognose definert ved utskrivning fra sykehus før dag 22, i samsvar med forestillingen om at tidligere administrering er mer sannsynlig å være effektiv. I tillegg hadde de som var RT-PCR-positive og seronegative for koronavirus på behandlingstidspunktet forbedret prognose. Det er også en del anekdotisk informasjon om bruk av rekonvalesent plasma hos alvorlig syke individer. Tre pasienter med SARS i Taiwan ble behandlet med 500 ml rekonvalesent plasma, noe som resulterte i en reduksjon i plasmavirustiter og overlevde hver (8). Tre pasienter med MERS i Sør-Korea ble behandlet med rekonvalesent plasma, men kun to av mottakerne hadde nøytraliserende antistoff i plasma (9). Sistnevnte studie fremhever en utfordring ved bruk av rekonvalesent plasma, nemlig at noen som blir friske fra virussykdom kanskje ikke har høye titere av nøytraliserende antistoff (10). I samsvar med dette punktet viste en analyse av 99 prøver av rekonvalescent sera fra pasienter med MERS at 87 hadde nøytraliserende antistoff med en geometrisk gjennomsnittlig titer på 1:61. Dette tyder på at antistoff avtar med tiden og/eller at få pasienter gir høye titerresponser.

Det er også mulig at det lages andre typer ikke-nøytraliserende antistoffer som bidrar til beskyttelse og utvinning som beskrevet for andre virussykdommer (11). Det er rapporter om at rekonvalesentplasma ble brukt til terapi av pasienter med COVID-19 i Kina under det nåværende utbruddet (http://www.xinhuanet.com/english/2020-02/28/c_138828177.htm). Selv om få detaljer er tilgjengelige fra kinesisk erfaring og publiserte studier involverte et lite antall pasienter, tyder den tilgjengelige informasjonen på at rekonvalesent plasmaadministrasjon reduserer virusmengden og var trygg.