Исследование реконвалесцентной плазмы COVID-19 у пациентов с высоким риском заражения COVID-19

Гипотеза или вопрос исследования • Является ли реконвалесцентная плазма пациентов, ранее инфицированных COVID-19, эффективным вариантом лечения пациентов с высоким риском за счет использования пассивного иммунитета?

o Снижается ли уровень смертности за счет использования этого лечения?

Уровень техники Пассивная терапия антителами включает введение антител к данному агенту восприимчивому индивидууму с целью предотвращения или лечения инфекционного заболевания, вызванного этим агентом. Напротив, активная вакцинация требует индукции иммунного ответа, для развития которого требуется время, и он варьируется в зависимости от реципиента вакцины. У некоторых пациентов с иммунодефицитом не удается достичь адекватного иммунного ответа. Таким образом, пассивное введение антител является единственным средством обеспечения немедленного иммунитета у восприимчивых людей и иммунитета любого измеримого типа у пациентов с сильно ослабленным иммунитетом.

Пассивная терапия антителами имеет легендарную историю, восходящую к 1890-м годам, и была единственным средством лечения некоторых инфекционных заболеваний до разработки противомикробной терапии в 1940-х годах (1,2). Опыт предыдущих вспышек других коронавирусов, таких как SARS-CoV-1, показывает, что такая реконвалесцентная плазма содержит нейтрализующие антитела к соответствующему вирусу (3). В случае SARS-CoV-2 ожидаемым механизмом действия, с помощью которого пассивная терапия антителами будет обеспечивать защиту, является нейтрализация вируса. Однако возможны и другие механизмы, такие как антителозависимая клеточная цитотоксичность и/или фагоцитоз. Реконвалесцентная сыворотка также использовалась во время эпидемии лихорадки Эбола в Африке в 2013 году. Небольшое нерандомизированное исследование в Сьерра-Леоне выявило значительное увеличение выживаемости у тех, кто лечился цельной кровью выздоравливающих, по сравнению с теми, кто получал стандартное лечение (4).

Единственный тип антител, который в настоящее время доступен для немедленного использования, — это антитела, обнаруженные в реконвалесцентной плазме человека. По мере того, как все больше людей заражаются COVID-19 и выздоравливают, число потенциальных доноров будет продолжать расти.

Общий принцип пассивной терапии антителами заключается в том, что она более эффективна при использовании для профилактики, чем для лечения заболевания. При использовании для терапии антитела наиболее эффективны при введении вскоре после появления симптомов. Причина изменения эффективности во времени не совсем ясна, но может отражать действие пассивных антител путем нейтрализации первоначального инокулята, который, вероятно, будет намного меньше, чем при установленном заболевании. Другое объяснение заключается в том, что антитела работают, модифицируя воспалительную реакцию, что также легче во время начального иммунного ответа, который может быть бессимптомным (5). Например, пассивная терапия антителами при пневмококковой пневмонии была наиболее эффективной, если ее вводили вскоре после появления симптомов, и не было никакой пользы, если введение антител откладывалось после третьего дня заболевания (6). В этом контексте мы стремимся лечить пациентов, которые достаточно больны, чтобы потребовать госпитализации, но до начала тяжелого заболевания, включая развитую системную воспалительную реакцию, сепсис и/или ОРДС. Мы предполагаем, что реконвалесцентная плазма будет более эффективна в начале госпитального курса, и мы стремимся максимизировать общую потенциальную пользу для населения, направляя плазму пациентам, которые на момент поступления, по прогнозам, относятся к группе высокого риска, но до того, как у них разовьется далеко зашедшее заболевание. Мы стремимся начать терапию плазмой в течение 24 часов после поступления или при первых проявлениях признаков высокого риска.

Чтобы пассивная терапия антителами была эффективной, необходимо ввести достаточное количество антител. При введении восприимчивому человеку это антитело будет циркулировать в крови, достигать тканей и обеспечивать защиту от инфекции. В зависимости от количества и состава антител защита, обеспечиваемая переносимым иммуноглобулином, может длиться от недель до месяцев.

В 21 веке было еще две эпидемии с коронавирусами, которые были связаны с высокой смертностью, SARS1 в 2003 году и MERS в 2012 году. В обеих вспышках высокая смертность и отсутствие эффективных методов лечения привели к использованию реконвалесцентной плазмы. Самое крупное исследование включало лечение 80 пациентов с атипичной пневмонией в Гонконге (7). Пациенты, получавшие лечение до 14-го дня, имели улучшенный прогноз, определяемый выпиской из больницы до 22-го дня, что согласуется с мнением о том, что более раннее введение более вероятно будет эффективным. Кроме того, у тех, у кого была положительная ОТ-ПЦР и серонегативная реакция на коронавирус во время терапии, прогноз улучшился. Есть также некоторая неподтвержденная информация об использовании реконвалесцентной плазмы у тяжелобольных людей. Трем пациентам с атипичной пневмонией на Тайване было введено 500 мл реконвалесцентной плазмы, что привело к снижению титра вируса в плазме, и каждый из них выжил (8). Три пациента с MERS в Южной Корее получали плазму реконвалесцентов, но только у двух реципиентов в плазме были обнаружены нейтрализующие антитела (9). Последнее исследование выдвигает на первый план проблему использования реконвалесцентной плазмы, а именно то, что у тех, кто выздоравливает от вирусного заболевания, могут не быть высокие титры нейтрализующих антител (10). В соответствии с этим пунктом анализ 99 образцов сыворотки выздоравливающих пациентов с MERS показал, что 87 из них содержали нейтрализующие антитела со средним геометрическим титром 1:61. Это говорит о том, что антитела снижаются со временем и/или что у немногих пациентов наблюдается высокий титр ответа.

Также возможно, что вырабатываются другие типы ненейтрализующих антител, которые способствуют защите и выздоровлению, как это описано для других вирусных заболеваний (11). Имеются сообщения о том, что реконвалесцентная плазма использовалась для терапии пациентов с COVID-19 в Китае во время текущей вспышки (http://www.xinhuanet.com/english/2020-02/28/c_138828177.htm). Несмотря на то, что имеется мало подробностей из китайского опыта и опубликованных исследований с участием небольшого числа пациентов, имеющаяся информация свидетельствует о том, что введение реконвалесцентной плазмы снижает вирусную нагрузку и является безопасным.