Badanie osocza rekonwalescencyjnego COVID 19 u pacjentów wysokiego ryzyka z zakażeniem COVID 19

Hipoteza lub pytanie badawcze • Czy osocze rekonwalescentów od pacjentów wcześniej zakażonych COVID-19 jest skuteczną opcją leczenia pacjentów wysokiego ryzyka poprzez wykorzystanie odporności biernej?

o Czy śmiertelność zmniejsza się dzięki zastosowaniu tego leczenia?

Tło Terapia pasywnymi przeciwciałami obejmuje podawanie przeciwciał przeciwko danemu czynnikowi podatnemu osobnikowi w celu zapobiegania lub leczenia choroby zakaźnej wywołanej przez ten czynnik. W przeciwieństwie do tego, aktywne szczepienie wymaga wywołania odpowiedzi immunologicznej, której rozwój wymaga czasu i różni się w zależności od biorcy szczepionki. Niektórzy pacjenci z obniżoną odpornością nie osiągają odpowiedniej odpowiedzi immunologicznej. Tak więc, bierne podawanie przeciwciał jest jedynym sposobem zapewnienia natychmiastowej odporności osobom podatnym i jakiejkolwiek mierzalnej odporności pacjentom o bardzo obniżonej odporności.

Bierna terapia przeciwciałami ma bogatą historię sięgającą lat 90. XIX wieku i była jedynym sposobem leczenia niektórych chorób zakaźnych przed rozwojem terapii przeciwbakteryjnej w latach 40. (1,2). Doświadczenia z poprzednich ognisk innych koronawirusów, takich jak SARS-CoV-1, pokazują, że takie ozdrowieńcze osocze zawiera neutralizujące przeciwciała przeciwko odpowiedniemu wirusowi (3). W przypadku SARS-CoV-2 przewidywanym mechanizmem działania, dzięki któremu terapia biernymi przeciwciałami pośredniczy w ochronie, jest neutralizacja wirusa. Możliwe są jednak inne mechanizmy, takie jak cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał i/lub fagocytoza. Surowica rekonwalescencyjna była również używana podczas epidemii eboli w Afryce w 2013 roku. Niewielkie, nierandomizowane badanie przeprowadzone w Sierra Leone wykazało znaczny wzrost przeżycia osób leczonych pełną krwią rekonwalescentów w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali standardowe leczenie (4).

Jedynym rodzajem przeciwciał, który jest obecnie dostępny do natychmiastowego użycia, jest ten znajdujący się w ludzkim osoczu rekonwalescentów. Ponieważ coraz więcej osób zaraża się COVID-19 i wraca do zdrowia, liczba potencjalnych dawców będzie nadal rosła.

Ogólną zasadą pasywnej terapii przeciwciałami jest to, że jest ona bardziej skuteczna, gdy jest stosowana w profilaktyce niż w leczeniu choroby. W terapii przeciwciała są najskuteczniejsze, gdy są podawane krótko po wystąpieniu objawów. Przyczyna czasowej zmienności skuteczności nie jest dobrze poznana, ale może odzwierciedlać to, że bierne przeciwciało działa poprzez neutralizację początkowego inokulum, które prawdopodobnie jest znacznie mniejsze niż w przypadku ustalonej choroby. Innym wyjaśnieniem jest to, że przeciwciało działa poprzez modyfikację odpowiedzi zapalnej, co jest również łatwiejsze podczas początkowej odpowiedzi immunologicznej, która może przebiegać bezobjawowo (5). Na przykład terapia biernymi przeciwciałami przeciwko pneumokokowemu zapaleniu płuc była najskuteczniejsza, gdy była podawana krótko po wystąpieniu objawów i nie przynosiła korzyści, jeśli podanie przeciwciał było opóźnione po trzecim dniu choroby (6). W tym kontekście staramy się leczyć pacjentów, którzy są na tyle chorzy, że uzasadniają hospitalizację, ale przed wystąpieniem przytłaczającej choroby, w tym zaawansowanej ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, posocznicy i/lub ARDS. Stawiamy hipotezę, że osocze rekonwalescentów będzie bardziej skuteczne, podane wcześniej w trakcie leczenia szpitalnego, i dążymy do maksymalizacji ogólnej potencjalnej korzyści dla populacji poprzez kierowanie osocza do pacjentów, u których przewiduje się, że w momencie prezentacji są w grupie wysokiego ryzyka, ale zanim staną się oni w zaawansowanej, przytłaczającej chorobie. Naszym celem jest rozpoczęcie osocza w ciągu 24 godzin od przyjęcia lub gdy po raz pierwszy pojawią się cechy wysokiego ryzyka.

Aby bierna terapia przeciwciałami była skuteczna, należy podać wystarczającą ilość przeciwciał. Po podaniu osobie podatnej przeciwciało to będzie krążyć we krwi, docierać do tkanek i zapewniać ochronę przed infekcją. W zależności od ilości i składu przeciwciał, ochrona zapewniana przez przeniesioną immunoglobulinę może trwać od tygodni do miesięcy.

W XXI wieku miały miejsce dwie inne epidemie koronawirusów, które wiązały się z wysoką śmiertelnością, SARS1 w 2003 r. i MERS w 2012 r. W obu przypadkach wysoka śmiertelność i brak skutecznych terapii doprowadziły do ​​zastosowania osocza rekonwalescencyjnego. Największe badanie dotyczyło leczenia SARS u 80 pacjentów w Hong Kongu (7). Pacjenci leczeni przed 14 dniem mieli lepsze rokowanie określone przez wypis ze szpitala przed 22 dniem, zgodnie z poglądem, że wcześniejsze podanie jest bardziej skuteczne. Ponadto rokowanie u osób, które w czasie terapii były dodatnie pod względem RT-PCR i seronegatywne w kierunku koronawirusa. Istnieją również niepotwierdzone informacje na temat stosowania osocza rekonwalescencyjnego u osób ciężko chorych. Trzech pacjentów z SARS na Tajwanie leczono 500 ml osocza rekonwalescentów, co spowodowało zmniejszenie miana wirusa w osoczu i każdy przeżył (8). Trzech pacjentów z MERS w Korei Południowej było leczonych osoczem rekonwalescentów, ale tylko dwóch biorców miało przeciwciała neutralizujące w osoczu (9). To ostatnie badanie podkreśla wyzwanie związane ze stosowaniem osocza rekonwalescencyjnego, a mianowicie, że niektórzy, którzy wyzdrowieją z choroby wirusowej, mogą nie mieć wysokiego miana przeciwciał neutralizujących (10). Zgodnie z tym punktem analiza 99 próbek surowic rekonwalescentów od pacjentów z MERS wykazała, że ​​87 miało przeciwciało neutralizujące o średnim geometrycznym mianie 1:61. Sugeruje to, że przeciwciała zmniejszają się z czasem i/lub że niewielu pacjentów osiąga wysokie miana odpowiedzi.

Możliwe jest również wytwarzanie innych typów przeciwciał nieneutralizujących, które przyczyniają się do ochrony i powrotu do zdrowia, jak opisano dla innych chorób wirusowych (11). Istnieją doniesienia, że ​​osocze rekonwalescencyjne było stosowane w terapii pacjentów z COVID-19 w Chinach podczas obecnej epidemii (http://www.xinhuanet.com/english/2020-02/28/c_138828177.htm). Chociaż dostępnych jest niewiele szczegółów z doświadczeń chińskich, a opublikowane badania obejmowały niewielką liczbę pacjentów, dostępne informacje sugerują, że podawanie osocza rekonwalescentom zmniejsza miano wirusa i jest bezpieczne.