Een studie van COVID 19 herstellend plasma bij hoogrisicopatiënten met COVID 19-infectie

Hypothese of onderzoeksvraag • Is herstellend plasma van patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met COVID-19 een effectieve behandelingsoptie voor hoogrisicopatiënten door gebruik te maken van passieve immuniteit?

o Wordt het sterftecijfer verlaagd door het gebruik van deze behandeling?

Achtergrond Passieve antilichaamtherapie omvat de toediening van antilichamen tegen een bepaald agens aan een daarvoor vatbaar individu met als doel het voorkomen of behandelen van een door dat agens veroorzaakte infectieziekte. Actieve vaccinatie daarentegen vereist de inductie van een immuunrespons die tijd nodig heeft om zich te ontwikkelen en varieert afhankelijk van de ontvanger van het vaccin. Sommige immuungecompromitteerde patiënten slagen er niet in een adequate immuunrespons te bereiken. Passieve antilichaamtoediening is dus de enige manier om onmiddellijke immuniteit te verschaffen aan gevoelige personen en immuniteit van enige meetbare soort voor sterk immuungecompromitteerde patiënten.

Passieve antilichaamtherapie heeft een legendarische geschiedenis die teruggaat tot de jaren 1890 en was het enige middel om bepaalde infectieziekten te behandelen vóór de ontwikkeling van antimicrobiële therapie in de jaren 1940 (1,2). Ervaring uit eerdere uitbraken met andere coronavirussen, zoals SARS-CoV-1, leert dat dergelijk herstellend plasma neutraliserende antilichamen tegen het betreffende virus bevat (3). In het geval van SARS-CoV-2 is virale neutralisatie het verwachte werkingsmechanisme waarmee passieve antilichaamtherapie de bescherming zou bemiddelen. Andere mechanismen zijn echter mogelijk, zoals antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en/of fagocytose. Herstellend serum werd ook gebruikt tijdens de Afrikaanse ebola-epidemie in 2013. Een kleine niet-gerandomiseerde studie in Sierra Leone onthulde een significante toename in overleving voor degenen die werden behandeld met herstellend volbloed in vergelijking met degenen die een standaardbehandeling kregen (4).

Het enige type antilichaam dat momenteel beschikbaar is voor onmiddellijk gebruik, is dat gevonden in humaan herstellend plasma. Naarmate meer individuen COVID-19 oplopen en herstellen, zal het aantal potentiële donoren blijven toenemen.

Een algemeen principe van passieve antilichaamtherapie is dat het effectiever is wanneer het wordt gebruikt voor profylaxe dan voor de behandeling van ziekten. Bij gebruik voor therapie is antilichaam het meest effectief wanneer het kort na het begin van de symptomen wordt toegediend. De reden voor temporele variatie in werkzaamheid is niet goed begrepen, maar zou kunnen weerspiegelen dat passief antilichaam werkt door het initiële inoculum te neutraliseren, dat waarschijnlijk veel kleiner is dan dat van gevestigde ziekte. Een andere verklaring is dat antilichamen werken door de ontstekingsreactie te modificeren, wat ook gemakkelijker is tijdens de initiële immuunreactie, die asymptomatisch kan zijn (5). Passieve antilichaamtherapie voor pneumokokkenpneumonie was bijvoorbeeld het meest effectief wanneer deze kort na het begin van de symptomen werd toegediend en er was geen voordeel als de toediening van antilichamen werd uitgesteld tot na de derde ziektedag (6). In deze context proberen we patiënten te behandelen die ziek genoeg zijn om ziekenhuisopname te rechtvaardigen, maar voorafgaand aan het begin van een overweldigende ziekte, waaronder een gevorderde systemische ontstekingsreactie, sepsis en/of ARDS. Onze hypothese is dat herstellend plasma effectiever zal zijn als het eerder in het ziekenhuis wordt gegeven en we streven ernaar om het totale potentiële voordeel voor de populatie te maximaliseren door het plasma te richten op patiënten van wie bij presentatie wordt voorspeld dat ze een hoog risico lopen, maar voordat ze in een vergevorderd stadium van overweldigende ziekte verkeren. We streven ernaar om plasmatherapie te starten binnen 24 uur na opname of wanneer risicovolle kenmerken voor het eerst zichtbaar worden.

Om passieve antilichaamtherapie effectief te laten zijn, moet een voldoende hoeveelheid antilichaam worden toegediend. Wanneer dit antilichaam wordt toegediend aan een vatbaar persoon, zal het in het bloed circuleren, weefsels bereiken en bescherming bieden tegen infectie. Afhankelijk van de hoeveelheid en de samenstelling van het antilichaam, kan de door het overgedragen immunoglobuline verleende bescherming weken tot maanden aanhouden.

In de 21e eeuw waren er nog twee andere epidemieën met coronavirussen die gepaard gingen met een hoge mortaliteit, SARS1 in 2003 en MERS in 2012. Bij beide uitbraken leidden de hoge mortaliteit en het ontbreken van effectieve therapieën tot het gebruik van herstellend plasma. De grootste studie betrof de behandeling van 80 patiënten in Hong Kong met SARS (7). Patiënten die vóór dag 14 werden behandeld, hadden een verbeterde prognose, gedefinieerd door ontslag uit het ziekenhuis vóór dag 22, in overeenstemming met het idee dat eerdere toediening waarschijnlijker effectief is. Bovendien hadden degenen die op het moment van de therapie RT-PCR-positief en seronegatief waren voor het coronavirus een betere prognose. Er is ook enige anekdotische informatie over het gebruik van herstellend plasma bij ernstig zieke personen. Drie patiënten met SARS in Taiwan werden behandeld met 500 ml herstellend plasma, wat resulteerde in een verlaging van de plasmavirustiter en elk overleefde (8). Drie patiënten met MERS in Zuid-Korea werden behandeld met herstellend plasma, maar slechts twee van de ontvangers hadden neutraliserende antilichamen in hun plasma (9). De laatste studie benadrukt een uitdaging bij het gebruik van herstellend plasma, namelijk dat sommigen die herstellen van een virale ziekte mogelijk geen hoge titers van neutraliserend antilichaam hebben (10). In overeenstemming met dit punt toonde een analyse van 99 monsters van herstellende sera van patiënten met MERS aan dat 87 neutraliserende antilichamen hadden met een geometrisch gemiddelde titer van 1:61. Dit suggereert dat het antilichaam in de loop van de tijd afneemt en/of dat maar weinig patiënten een hoge titerrespons vertonen.

Het is ook mogelijk dat er andere soorten niet-neutraliserende antilichamen worden gemaakt die bijdragen aan bescherming en herstel zoals beschreven voor andere virusziekten (11). Er zijn berichten dat herstellend plasma werd gebruikt voor de behandeling van patiënten met COVID-19 in China tijdens de huidige uitbraak (http://www.xinhuanet.com/english/2020-02/28/c_138828177.htm). Hoewel er weinig details beschikbaar zijn uit de Chinese ervaring en gepubliceerde onderzoeken waarbij kleine aantallen patiënten betrokken waren, suggereert de beschikbare informatie dat toediening van herstellend plasma de virale belasting vermindert en veilig was.