Kokeilu CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX:n turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi

Osallistumiskriteerit: Kokeen 1. vaihe

• Jokaisella tutkimukseen osallistuvalla potilaalla on oltava CLDN6-positiivinen kasvain riippumatta kasvaimen histologiasta, joka määritellään ≥ 50 %:lla kasvainsoluista, jotka ilmentävät ≥ 2+ CLDN6-proteiinia käyttäen semikvantitatiivista immunohistokemian (IHC) määritystä keskuslaboratoriossa CLDN6-proteiinin spesifistä havaitsemista varten. ilmentymistä formaliinilla kiinnitetyissä, parafiiniin upotetuissa (FFPE) neoplastisissa kudoksissa.
• FFPE-kasvainkudosnäytteen saatavuus. FFPE voi olla peräisin arkistoidusta kasvainkudosnäytteestä, ja sen tulisi olla viimeisimmästä saadusta kasvainkudoksesta. Jos tätä ei ole saatavilla, potilaalle on otettava biopsia CLDN6-värjäyksen varalta.
• Hänellä on oltava histologinen dokumentaatio alkuperäisestä primaarisesta kasvaimesta patologiaraportin kautta.
• Heillä on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan (paitsi sukusolukasvaimet, joissa potilaat voidaan arvioida syövän antigeenin (CA)-125, alfafetoproteiinin (AFP) tai ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) [soveltuvin osin] mukaan, jos heillä on esikäsittelynäyte, joka on vähintään kaksi kertaa normaalin yläraja).
• Potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu kiinteä kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja jolle ei ole saatavilla standardihoitoa, josta todennäköisesti olisi kliinistä hyötyä, tai potilaalla, joka ei ole ehdokas tällaiseen saatavilla olevaan hoitoon.
• Hänen on oltava vähintään 18-vuotias, kun seulontaa edeltävä tietoinen suostumus allekirjoitetaan.
• Allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake (ICF) osoittaa, että hän ymmärtää tutkimuksen tarkoituksen ja siinä vaadittavat menettelyt ja on valmis osallistumaan tutkimukseen ennen tutkimukseen liittyviä arviointeja tai toimenpiteitä.
• Itäisen onkologiaryhmän suorituskyvyn on oltava 0–1.
• Heillä on oltava riittävä hyytymistoiminto seulonnassa protokollan mukaisesti.
• Hänellä on oltava riittävä hematologinen toiminta seulonnassa protokollan mukaisesti.
• Heillä on oltava riittävä maksan toiminta seulonnassa protokollan mukaisesti.
• Heillä on oltava riittävä munuaisten toiminta seulonnassa protokollan mukaisesti.
• On voitava osallistua koekäynneille pöytäkirjan edellyttämällä tavalla.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumi (beeta-ihmisen koriongonadotropiini) testi/arvo seulonnassa. Potilaiden, jotka ovat postmenopausaalisilla tai pysyvästi steriloiduilla, voidaan katsoa olevan lisääntymiskyvyttömiä.
• WOCBP:n on suostuttava olemaan luovuttamatta munia (munasoluja, munasoluja) avusteiseen lisääntymiseen koko kokeen ajan ja sen jälkeen.
• WOCBP:n ja miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa ja joille ei ole tehty vasektomiaa, on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, kuten ehkäisymenetelmää, esim. joko kondomia, jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta. /peräpuikko miehille; ja/tai naisille tarkoitettu okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tuhoava vaahto/geeli/kalvo/voide/peräpuikko; kohdunsisäinen laite; ja/tai hormonipohjainen ehkäisy, jossa käytetään vakiintuneita oraalisia, injektoituja tai implantoituja hormonaalisia ehkäisymenetelmiä. Todellinen raittius on hyväksyttävä vaihtoehto ehkäisyn käytölle.
• Miesten on suostuttava olemaan synnyttämättä tai luovuttamatta siittiöitä, ja WOCBP:n on suostuttava olemaan raskaaksi tutkimuksen aikana ja vähintään 12 kuukauden ajan CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A)-infuusion tai CLDN6 RNA-LPX -hoidon jälkeen. .

Vain osa 2:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kiinteä kasvain, joka täyttää sisällyttämiskriteerit 1-4 ja joka on metastaattinen tai ei-leikkaus ja jolle ei ole saatavilla standardihoitoa, joka todennäköisesti tuo kliinistä hyötyä, tai potilas, joka ei ole ehdokas tällaiseen saatavilla olevaan hoitoon.

Poissulkemiskriteerit: Kokeen 1. vaihe

• On saanut aikaisempaa CAR-T-hoitoa, paitsi CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) -hoitoa.
• Hän on saanut rokotuksen elävillä virusrokotteilla 6 viikon sisällä ennen lymfodepletion (LD) alkamista.
• Hän saa samanaikaista systeemistä (suun kautta tai i.v.) steroidihoitoa > 10 mg prednisolonia päivässä tai vastaavaa perussairautta varten.
• Sillä on sivuvaikutuksia aiemmasta hoidosta tai toimenpiteistä sellaiseen sairauteen, joka ei ole toipunut kansallisen syöpäinstituutin (NCI) yleisten haittatapahtumien terminologian kriteereiden (CTCAE v.5) mukaisesti, luokka ≤ 1.

Lääketieteelliset olosuhteet:

• Nykyiset todisteet uusista tai kasvavista aivo- tai selkämetastaaseista seulonnan aikana. Potilaat, joilla on tiedossa aivo- tai selkäydinetastaasseja, voivat olla kelvollisia, jos he:

  1. olet saanut sädehoitoa tai muuta sopivaa hoitoa aivo- tai selkämetastaaseihin,
  2. ei ole neurologisia oireita,
  3. sinulla on vakaa aivo- tai selkäydinsairaus tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) 4 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista,
  4. He eivät saa akuuttia kortikosteroidihoitoa tai steroidihoitoa. Krooninen steroidihoito on hyväksyttävää edellyttäen, että annos on vakaa viimeisten 14 päivän ajan ennen seulontaa (≤ 10 mg prednisolonia päivässä tai vastaava),
  5. Älä vaadi steroidihoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) annosta,
  6. Sinulla on odotettavissa välitön murtuma tai napanuoran puristuminen selkärangan luumetastaasien vuoksi.
• Hänellä on ollut epilepsiaa. Yksittäiset kohtaukset menneisyydessä tai kuumekohtaukset lapsuudessa ovat sallittuja; hänellä on ollut aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus alle 6 kuukautta sitten.
• Sydänpussin effuusio, joka vaatii tyhjennystä, on suljettu pois.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tulehduksellinen suolistosairaus, systeeminen lupus erythematosus, selkärankareuma, skleroderma tai multippeliskleroosi. Onko hänellä jokin aktiivinen immunologinen häiriö, joka vaatii immunosuppressiota steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla, lukuun ottamatta potilaita, joilla on eristetty vitiligo, parantunut lapsuuden astma tai atooppinen ihottuma, hallittu hypoadrenalismi tai hypopituitarismi ja eutyreoosipotilaat, joilla on ollut Graven tauti. Potilaiden, joilla on hallinnassa oleva hypertyreoosi, on oltava negatiivinen tyroglobuliinin, kilpirauhasen peroksidaasivasta-aineiden ja kilpirauhasta stimuloivan immunoglobuliinin suhteen ennen lääketutkimuksen antamista.
• Seropositiivisuus ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
• Hepatiitti B:n tunnettu historia/positiivinen serologia, joka vaatii aktiivista antiviraalista hoitoa (ellei immuuni rokotuksen tai parantuneen luonnollisen infektion vuoksi tai ellei immunoglobuliinihoidosta johtuva passiivinen immunisaatio). Potilaiden, joiden serologia on positiivinen, hepatiitti B -viruksen viruskuorman on oltava alle määrittelyrajan.
• Aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio; potilaat, jotka ovat saaneet päätökseen parantavan antiviraalisen hoidon HCV-viruskuorman ollessa alle määritysrajan, ovat sallittuja.
• Hänellä on tunnettu yliherkkyys CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) tai CLDN6 RNA-LPX syöpärokotevalmisteen komponentille tai muulle vastaavalle yhdisteelle.
• Vain potilaille, jotka on rekrytoitu osaan 2 LD-kemoterapialla (CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) + CLDN6 RNA-LPX LD-kemoterapialla): aiemmin vakava välitön yliherkkyysreaktio LD-kemoterapiaan, joka koostuu syklofosfamidista tai fludarabiinista.
• Hänellä on ollut jokin muu primaarinen syöpä 2 vuoden aikana ennen ilmoittautumista lukuun ottamatta seuraavia: ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhassyöpä, jossa on tällä hetkellä havaitsematon eturauhasspesifinen antigeeni, tai muu ei-metastaattinen syöpä, on ollut täydellisessä remissiossa ilman hoitoa yli 2 vuotta.
• Allogeenisten kantasolujen siirron vastaanottaminen 5 vuoden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen käänteishyljintäsairaus.

Muut liitännäissairaudet:

• Hänellä on poikkeavat EKG:t, jotka ovat kliinisesti merkittäviä, kuten QT-ajan pidentyminen.

• Tutkijan mielestä hänellä on samanaikaisia ​​olosuhteita, jotka voivat aiheuttaa kohtuuttoman lääketieteellisen vaaran tai häiritä kokeen tulosten tulkintaa; näihin ehtoihin kuuluvat, mutta eivät rajoitu niihin:

  1. Meneillään oleva tai aktiivinen infektio, joka vaatii antibiootti-/viruslääke-/sienilääkehoitoa
  2. Samanaikainen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus, luokka III tai IV)
  3. Samanaikainen epästabiili angina pectoris
  4. Samanaikainen hoitoa vaativa sydämen rytmihäiriö (paitsi oireeton eteisvärinä)
  5. Akuutti koronaarioireyhtymä edellisten 6 kuukauden aikana
  6. Merkittävä keuhkosairaus (hengenahdistus levossa tai lievässä rasituksessa), esimerkiksi samanaikaisen vaikean obstruktiivisen keuhkosairauden vuoksi.
• Hänellä on kognitiivinen, psykologinen tai psykososiaalinen este, joka heikentäisi potilaan kykyä saada hoitosuunnitelman mukaista hoitoa tai vaikuttaa haitallisesti potilaan kykyyn noudattaa tietoisen suostumuksen prosessia, protokollaa tai protokollan edellyttämiä käyntejä ja toimenpiteitä.
• On raskaana tai imettää.