En studie for å evaluere sikkerheten og effektiviteten til CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX

Inklusjonskriterier: Fase 1 av studien

• Hver pasient som er registrert i studien må ha CLDN6-positiv tumor uavhengig av tumorhistologi definert som ≥ 50 % av tumorceller som uttrykker ≥ 2+ CLDN6-protein ved bruk av en semi-kvantitativ immunhistokjemi (IHC)-analyse i et sentrallaboratorium for spesifikk påvisning av CLDN6-protein uttrykk i formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) neoplastisk vev.
• Tilgjengelighet av en FFPE-svulstvevsprøve. FFPE kan være fra en arkivert tumorvevsprøve, og den bør være fra det siste tumorvevet som er oppnådd. Hvis dette ikke er tilgjengelig, må pasienten biopsieres for CLDN6-farging.
• Må ha histologisk dokumentasjon av opprinnelig primærtumor via patologirapport.
• Må ha målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 (bortsett fra kjønnscelletumorer, der pasienter kan vurderes i henhold til Cancer-Antigen (CA)-125, Alpha-fetoprotein (AFP) eller humant koriongonadotropin (hCG) [som aktuelt] hvis de har en forbehandlingsprøve som er minst to ganger øvre normalgrense).
• Må ha en histologisk bekreftet solid svulst som er metastatisk eller ikke-opererbar og som det ikke er tilgjengelig standardbehandling for som sannsynligvis vil gi klinisk fordel, eller pasient som ikke er en kandidat for slik tilgjengelig behandling.
• Må være ≥ 18 år på det tidspunktet det informerte samtykket for forhåndsscreening signeres.
• Må signere et informert samtykkeskjema (ICF) som indikerer at han eller hun forstår formålet med og prosedyrene som kreves for rettssaken og er villig til å delta i rettssaken før eventuelle prøverelaterte vurderinger eller prosedyrer.
• Må ha resultatstatus for Eastern Cooperative Oncology Group på 0 til 1.
• Må ha tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon ved screening som definert i protokollen.
• Må ha tilstrekkelig hematologisk funksjon ved screening som definert i protokollen.
• Må ha tilstrekkelig leverfunksjon ved screening som definert i protokollen.
• Må ha tilstrekkelig nyrefunksjon ved screening som definert i protokollen.
• Må kunne delta på prøvebesøk som kreves av protokollen.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum (beta-humant koriongonadotropin) test/verdi ved screening. Pasienter som er postmenopausale eller permanent steriliserte kan anses som ikke å ha reproduksjonspotensial.
• WOCBP må samtykke i å ikke donere egg (ova, oocytter) for assistert befruktning under hele forsøket og deretter.
• WOCBP og menn som er seksuelt aktive med en WOCBP og ikke har gjennomgått en vasektomi, må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetode(r), slik som barrieremetode for prevensjon, f.eks. enten kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem /stikkpille for menn; og/eller okklusive hette for kvinner (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille; en intrauterin enhet; og/eller hormonbasert prevensjon, med etablert bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder. Ekte avholdenhet er et akseptabelt alternativ til bruk av prevensjon.
• Menn må samtykke i å ikke bli far til barn eller donere sæd, og WOCBP må samtykke i å ikke bli gravid under forsøket og i minst 12 måneder etter CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A)-infusjonen eller CLDN6 RNA-LPX-behandlingen .

Kun for del 2:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet solid svulst som oppfyller inklusjonskriteriene 1-4 som er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvem det ikke er tilgjengelig standardbehandling som sannsynligvis vil gi klinisk fordel, eller pasient som ikke er en kandidat for slik tilgjengelig terapi.

Eksklusjonskriterier: Fase 1 av forsøket

• Har tidligere fått CAR-T-behandling, bortsett fra CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A)-behandling.
• Har fått vaksinasjon med levende virusvaksiner innen 6 uker før oppstart av lymfodeplesjon (LD).
• Får samtidig systemisk (oral eller i.v.) steroidbehandling > 10 mg prednisolon daglig, eller tilsvarende, for en underliggende tilstand.
• Har bivirkninger av tidligere terapi eller prosedyrer for enhver medisinsk tilstand som ikke er gjenopprettet til nasjonale kreftinstitutts (NCI) vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE v.5) Grad ≤ 1.

Medisinsk tilstand:

• Nåværende bevis på nye eller voksende hjerne- eller spinalmetastaser under screening. Pasienter med kjente hjerne- eller spinalmetastaser kan være kvalifisert hvis de:

  1. Har hatt strålebehandling eller annen passende behandling for hjerne- eller spinalmetastaser,
  2. Har ingen nevrologiske symptomer,
  3. Ha stabil hjerne- eller spinalsykdom på datatomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) innen 4 uker før signering av ICF,
  4. Gjennomgår ikke akutt kortikosteroidbehandling eller nedtrapping av steroider. Kronisk steroidbehandling er akseptabelt forutsatt at dosen er stabil de siste 14 dagene før screening (≤ 10 mg prednisolon daglig eller tilsvarende),
  5. Trenger ikke steroidbehandling innen 7 dager før første dose av CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A),
  6. Har forventet overhengende brudd eller ledningskompresjon på grunn av spinalbeinmetastaser.
• Har en historie med epilepsi. Isolerte anfall tidligere eller feberkramper i barndommen er tillatt; har en historie med en cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk anfall for mindre enn 6 måneder siden.
• Perikardiell effusjon som krever drenering er utelukket.
• Har en aktiv autoimmun sykdom inkludert men ikke begrenset til inflammatorisk tarmsykdom, systemisk lupus erythematosus, ankyloserende spondylitt, sklerodermi eller multippel sklerose. Har en aktiv immunologisk lidelse som krever immunsuppresjon med steroider eller andre immunsuppressive midler, med unntak av pasienter med isolert vitiligo, forsvunnet barneastma eller atopisk dermatitt, kontrollert hypoadrenalisme eller hypopituitarisme, og euthyroidpasienter med en historie med Graves sykdom. Pasienter med kontrollert hypertyreose må være negative for tyroglobulin, tyreoideaperoksidase-antistoffer og tyreoideastimulerende immunglobulin før administrasjon av legemiddelprøven.
• Seropositivitet for humant immunsviktvirus (HIV).
• Kjent historie/positiv serologi for hepatitt B som krever aktiv antiviral behandling (med mindre immun på grunn av vaksinasjon eller løst naturlig infeksjon eller med mindre passiv immunisering på grunn av immunglobulinbehandling). Pasienter med positiv serologi må ha hepatitt B-virus viral belastning under kvantifiseringsgrensen.
• Aktiv hepatitt C-virus (HCV) infeksjon; Pasienter som har fullført kurativ antiviral behandling med HCV-virusmengde under kvantifiseringsgrensen er tillatt.
• Har en kjent overfølsomhet overfor en komponent av CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) eller CLDN6 RNA-LPX kreftvaksineprodukt, eller en annen lignende forbindelse.
• Kun for pasienter rekruttert til del 2 med LD-kjemoterapi (CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) + CLDN6 RNA-LPX med LD-kjemoterapi): historie med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon mot LD-kjemoterapi bestående av cyklofosfamid eller fludarabin.
• Har en historie med annen primær kreft i løpet av de 2 årene før registreringen med unntak av følgende: Ikke-melanom hudkreft, livmorhalskreft in situ, overfladisk blærekreft, prostatakreft med prostataspesifikt antigen som for øyeblikket ikke kan påvises, eller annet ikke-metastatisk karsinom som har vært i fullstendig remisjon uten behandling i mer enn 2 år.
• Mottak av allogen stamcelletransplantasjon i de 5 årene før innmelding til forsøket.
• Pasienter med akutt eller kronisk graft versus host sykdom.

Andre komorbiditeter:

• Har unormale elektrokardiogrammer (EKG) som er klinisk signifikante, for eksempel QT-forlengelse.

• Etter etterforskerens mening har noen samtidige tilstander som kan utgjøre en unødig medisinsk fare eller forstyrre tolkningen av prøveresultatene; disse betingelsene inkluderer, men er ikke begrenset til:

  1. Pågående eller aktiv infeksjon som krever antibiotika/antiviral/antifungal behandling
  2. Samtidig kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Functional Classification Class III eller IV)
  3. Samtidig ustabil angina
  4. Samtidig hjertearytmi som krever behandling (unntatt asymptomatisk atrieflimmer)
  5. Akutt koronarsyndrom i løpet av de siste 6 månedene
  6. Betydelig lungesykdom (pustebesvær i hvile eller ved mild anstrengelse) for eksempel på grunn av samtidig alvorlig obstruktiv lungesykdom.
• Har en kognitiv, psykologisk eller psykososial hindring som vil svekke pasientens evne til å motta terapi i henhold til protokollen eller negativt påvirke pasientens evne til å overholde informert samtykkeprosessen, protokollen eller protokollpåkrevde besøk og prosedyrer.
• Er gravid eller ammer.