Et forsøg for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX

Inklusionskriterier: Fase 1 af forsøget

• Hver patient, der er inkluderet i forsøget, skal have CLDN6-positiv tumor uanset tumorhistologi defineret som ≥ 50 % af tumorceller, der udtrykker ≥ 2+ CLDN6-protein ved hjælp af en semikvantitativ immunhistokemi (IHC) assay i et centralt laboratorium til specifik påvisning af CLDN6-protein ekspression i formalinfikseret, paraffin-indlejret (FFPE) neoplastisk væv.
• Tilgængeligheden af ​​en FFPE-tumorvævsprøve. FFPE kan være fra en arkivtumorvævsprøve, og den bør være fra det seneste opnåede tumorvæv. Hvis dette ikke er tilgængeligt, skal patienten biopsieres for CLDN6-farvning.
• Skal have histologisk dokumentation for den oprindelige primærtumor via patologirapport.
• Skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1 (bortset fra kimcelletumorer, hvor patienter kan evalueres i henhold til Cancer-Antigen (CA)-125, Alpha-fetoprotein (AFP) eller humant choriongonadotropin (hCG) [hvis relevant], hvis de har en forbehandlingsprøve, der er mindst det dobbelte af den øvre grænse for normalen).
• Skal have en histologisk bekræftet solid tumor, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken der ikke er nogen tilgængelig standardbehandling, der sandsynligvis vil give klinisk fordel, eller patient, som ikke er en kandidat til en sådan tilgængelig behandling.
• Skal være ≥ 18 år på det tidspunkt, hvor det informerede samtykke forud for screeningen underskrives.
• Skal underskrive en informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at han eller hun forstår formålet med og procedurer, der kræves for forsøget og er villig til at deltage i forsøget forud for eventuelle forsøgsrelaterede vurderinger eller procedurer.
• Skal have en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group på 0 til 1.
• Skal have tilstrækkelig koagulationsfunktion ved screening som defineret i protokollen.
• Skal have tilstrækkelig hæmatologisk funktion ved screening som defineret i protokollen.
• Skal have tilstrækkelig leverfunktion ved screening som defineret i protokollen.
• Skal have tilstrækkelig nyrefunktion ved screening som defineret i protokollen.
• Skal kunne deltage i forsøgsbesøg som krævet af protokollen.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum (beta-humant choriongonadotropin) test/værdi ved screening. Patienter, der er postmenopausale eller permanent steriliserede, kan anses for ikke at have reproduktionspotentiale.
• WOCBP skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under hele forsøget og derefter.
• WOCBP og mænd, der er seksuelt aktive med en WOCBP og ikke har fået foretaget en vasektomi, skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetode(r), såsom barrieremetode til prævention, f.eks. enten kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme /stikpille til mænd; og/eller til kvinder okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille; en intrauterin anordning; og/eller hormonbaseret prævention, med etableret brug af orale, injicerede eller implanterede hormonale præventionsmetoder. Ægte afholdenhed er et acceptabelt alternativ til brugen af ​​prævention.
• Mænd skal acceptere ikke at blive far til et barn eller donere sæd, og WOCBP skal acceptere ikke at blive gravid under forsøget og i mindst 12 måneder efter CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A)-infusionen eller CLDN6 RNA-LPX-behandlingen .

Kun for del 2:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet solid tumor, der opfylder inklusionskriterier 1-4, som er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvem der ikke er nogen tilgængelig standardterapi, der sandsynligvis vil give klinisk fordel, eller patient, som ikke er en kandidat til en sådan tilgængelig terapi.

Eksklusionskriterier: Fase 1 af forsøget

• Har tidligere modtaget CAR-T-behandling, undtagen CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A)-behandling.
• Har modtaget vaccination med levende virusvacciner inden for 6 uger før starten af ​​lymfodepletion (LD).
• Modtager samtidig systemisk (oral eller i.v.) steroidbehandling > 10 mg prednisolon dagligt, eller tilsvarende, for en underliggende tilstand.
• Har bivirkninger af enhver tidligere behandling eller procedurer for enhver medicinsk tilstand, der ikke er gendannet til det nationale cancerinstituts (NCI) fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE v.5) Grad ≤ 1.

Medicinske tilstande:

• Aktuelt bevis på nye eller voksende hjerne- eller spinalmetastaser under screening. Patienter med kendte hjerne- eller spinalmetastaser kan være berettigede, hvis de:

  1. Har fået strålebehandling eller anden passende behandling af hjerne- eller spinale metastaser,
  2. Har ingen neurologiske symptomer,
  3. Har stabil hjerne- eller rygsygdom på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning inden for 4 uger før underskrivelse af ICF,
  4. Er ikke i akut kortikosteroidbehandling eller nedtrapning af steroider. Kronisk steroidbehandling er acceptabel, forudsat at dosis er stabil i de sidste 14 dage før screening (≤ 10 mg prednisolon dagligt eller tilsvarende).
  5. Kræver ikke steroidbehandling inden for 7 dage før den første dosis af CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A),
  6. Har forventet forestående fraktur eller kompression på grund af spinal knoglemetastaser.
• Har en historie med epilepsi. Isolerede anfald i fortiden eller feberkramper i barndommen er tilladt; har en historie med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald for mindre end 6 måneder siden.
• Perikardiel effusion, der kræver eventuel dræning, er udelukket.
• Har en aktiv autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til inflammatorisk tarmsygdom, systemisk lupus erythematosus, ankyloserende spondylitis, sklerodermi eller multipel sklerose. Har enhver aktiv immunologisk lidelse, der kræver immunsuppression med steroider eller andre immunsuppressive midler med undtagelse af patienter med isoleret vitiligo, løst astma eller atopisk dermatitis hos børn, kontrolleret hypoadrenalisme eller hypopituitarisme og euthyroidpatienter med en historie med Graves sygdom. Patienter med kontrolleret hyperthyroidisme skal være negative for thyroglobulin, thyroidea-peroxidase-antistoffer og thyreoidea-stimulerende immunglobulin før indgivelse af forsøgslægemiddel.
• Seropositivitet for human immundefektvirus (HIV).
• Kendt historie/positiv serologi for hepatitis B, der kræver aktiv antiviral behandling (medmindre immun på grund af vaccination eller løst naturlig infektion eller med mindre passiv immunisering på grund af immunoglobulinbehandling). Patienter med positiv serologi skal have hepatitis B-virus viral load under kvantificeringsgrænsen.
• Aktiv hepatitis C-virus (HCV) infektion; patienter, der har afsluttet kurativ antiviral behandling med HCV-virusbelastning under kvantificeringsgrænsen, er tilladt.
• Har en kendt overfølsomhed over for en komponent af CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) eller CLDN6 RNA-LPX kræftvaccineprodukt eller en anden lignende forbindelse.
• Kun for patienter rekrutteret til del 2 med LD-kemoterapi (CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) + CLDN6 RNA-LPX med LD-kemoterapi): anamnese med svær øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for LD-kemoterapi bestående af cyclophosphamid eller fludarabin.
• Har en historie med en anden primær kræftsygdom inden for de 2 år forud for tilmelding med undtagelse af følgende: Ikke-melanom hudkræft, cervixcarcinom in situ, overfladisk blærekræft, prostatacancer med aktuelt ikke-detekterbart prostataspecifikt antigen eller andet ikke-metastatisk carcinom, der har været i fuldstændig remission uden behandling i mere end 2 år.
• Modtagelse af allogen stamcelletransplantation i de 5 år forud for optagelse i forsøget.
• Patienter med akut eller kronisk graft versus host sygdom.

Andre følgesygdomme:

• Har unormale elektrokardiogrammer (EKG'er), der er klinisk signifikante, såsom QT-forlængelse.

• Efter efterforskerens mening har nogen samtidige tilstande, der kunne udgøre en unødig medicinsk fare eller forstyrre fortolkningen af ​​forsøgsresultaterne; disse betingelser omfatter, men er ikke begrænset til:

  1. Igangværende eller aktiv infektion, der kræver antibiotika/antiviral/svampebehandling
  2. Samtidig kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Funktionel Klassifikation Klasse III eller IV)
  3. Samtidig ustabil angina
  4. Samtidig hjertearytmi, der kræver behandling (eksklusive asymptomatisk atrieflimren)
  5. Akut koronarsyndrom inden for de seneste 6 måneder
  6. Betydelig lungesygdom (åndenød i hvile eller ved let anstrengelse) for eksempel på grund af samtidig svær obstruktiv lungesygdom.
• Har en kognitiv, psykologisk eller psykosocial hindring, der ville svække patientens evne til at modtage terapi i henhold til protokollen eller negativt påvirke patientens evne til at overholde den informerede samtykkeproces, protokol eller protokolkrævede besøg og procedurer.
• Er gravid eller ammer.