评估 CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX 安全性和有效性的试验

纳入标准：试验的第 1 阶段

• 每位参加试验的患者都必须患有 CLDN6 阳性肿瘤，无论肿瘤组织学如何定义为≥50% 的肿瘤细胞表达≥2+ CLDN6 蛋白，在中央实验室使用半定量免疫组织化学 (IHC) 测定法特异性检测 CLDN6 蛋白在福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 的肿瘤组织中表达。
• FFPE 肿瘤组织样本的可用性。 FFPE 可以来自存档的肿瘤组织样本，它应该来自最近获得的肿瘤组织。 如果这不可用，则必须对患者进行活检以进行 CLDN6 染色。
• 必须通过病理报告获得原始原发性肿瘤的组织学文件。
• 必须根据 RECIST 1.1 患有可测量的疾病（生殖细胞肿瘤除外，如果患者患有癌症抗原 (CA)-125、甲胎蛋白 (AFP) 或人绒毛膜促性腺激素 (hCG) [如适用]，则可以对患者进行评估至少是正常上限两倍的预处理样本）。
• 必须具有经组织学证实的转移性或不可切除的实体瘤，并且没有可能赋予临床益处的可用标准疗法，或者不适合此类可用疗法的患者。
• 签署预筛选知情同意书时必须年满 18 岁。
• 必须签署知情同意书 (ICF)，表明他或她了解试验的目的和所需程序，并愿意在任何与试验相关的评估或程序之前参与试验。
• 必须具有 0 到 1 的 Eastern Cooperative Oncology Group 绩效状态。
• 筛选时必须具有方案中定义的足够的凝血功能。
• 筛选时必须具有方案中定义的足够的血液学功能。
• 筛选时必须具有方案中定义的足够肝功能。
• 筛选时必须具有方案中定义的足够肾功能。
• 必须能够按照协议的要求参加试访。
• 育龄妇女 (WOCBP) 在筛选时必须具有阴性血清（β-人绒毛膜促性腺激素）测试/值。 绝经后或永久绝育的患者可被视为没有生育潜力。
• WOCBP 必须同意在整个试验期间及之后不为辅助生殖目的捐献卵子（卵子、卵母细胞）。
• WOCBP 和与 WOCBP 性活跃且未进行输精管结扎术的男性必须同意使用高效的避孕方法，例如屏障避孕方法，例如，带杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏的避孕套/男性栓剂；和/或用于带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的女性封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）；宫内节育器；和/或基于激素的避孕方法，已确定使用口服、注射或植入的激素避孕方法。 真正的禁欲是一种可以接受的避孕方法。
• 男性必须同意不生育或捐献精子，WOCBP 必须同意在试验期间以及在 CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) 输注或 CLDN6 RNA-LPX 治疗后至少 12 个月内不怀孕.

仅适用于第 2 部分：

• 经组织学或细胞学证实符合纳入标准 1-4 的转移性或不可切除的实体瘤，并且没有可用的标准疗法可能赋予临床益处，或不适合此类可用疗法的患者。

排除标准：试验的第 1 阶段

• 既往接受过 CAR-T 治疗，CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) 治疗除外。
• 在淋巴细胞清除 (LD) 开始前 6 周内接受过活病毒疫苗接种。
• 接受并发全身（口服或静脉注射）类固醇治疗 > 每天 10 毫克泼尼松龙或其等效物，用于治疗潜在疾病。
• 对任何未恢复到国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE v.5) 等级 ≤ 1 的任何先前治疗或程序的副作用。

医疗条件：

• 筛选期间出现新的或不断增长的脑或脊柱转移的当前证据。 已知脑或脊柱转移的患者如果符合以下条件，则可能符合条件：

  1. 接受过放射治疗或其他针对脑或脊柱转移瘤的适当治疗，
  2. 没有神经系统症状，
  3. 在签署 ICF 之前的 4 周内，计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描显示大脑或脊柱疾病稳定，
  4. 没有接受急性皮质类固醇治疗或类固醇逐渐减量。 慢性类固醇治疗是可以接受的，前提是在筛选前的最后 14 天内剂量稳定（每天≤ 10 mg 泼尼松龙或等效剂量），
  5. CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A)首剂给药前7天内不需要类固醇治疗，
  6. 由于脊柱骨转移，预计即将发生骨折或脊髓压迫。
• 有癫痫病史。 允许过去的孤立性癫痫发作或儿童时期的热性惊厥；少于6个月前有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史。
• 排除需要任何引流的心包积液。
• 患有活动性自身免疫性疾病，包括但不限于炎症性肠病、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、硬皮病或多发性硬化症。 患有任何需要用类固醇或其他免疫抑制剂进行免疫抑制的活动性免疫疾病，但患有孤立性白斑病、已解决的儿童哮喘或特应性皮炎、控制性肾上腺功能减退症或垂体功能减退症以及有格雷夫氏病病史的甲状腺功能正常患者除外。 受控甲状腺功能亢进症患者在试验给药前甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶抗体和促甲状腺免疫球蛋白必须呈阴性。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性。
• 乙型肝炎的已知病史/阳性血清学需要积极的抗病毒治疗（除非由于接种疫苗或解决自然感染而免疫，或者除非由于免疫球蛋白治疗而被动免疫）。 血清学阳性患者的乙型肝炎病毒载量必须低于定量限。
• 活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染；允许已完成治愈性抗病毒治疗且 HCV 病毒载量低于量化限度的患者。
• 已知对 CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) 或 CLDN6 RNA-LPX 癌症疫苗药物产品或其他类似化合物的成分过敏。
• 仅适用于接受 LD 化疗（CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) + CLDN6 RNA-LPX 和 LD 化疗）的第 2 部分招募的患者：对由环磷酰胺或氟达拉滨组成的 LD 化疗有严重的速发型超敏反应史。
• 在入组前 2 年内有另一种原发性癌症病史，但以下情况除外：非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、浅表性膀胱癌、目前无法检测到前列腺特异性抗原的前列腺癌，或其他非转移性癌2年多不经治疗完全缓解。
• 在参加试验前的 5 年内接受过同种异体干细胞移植。
• 患有急性或慢性移植物抗宿主病的患者。

其他并发症：

• 具有临床意义的异常心电图 (ECG)，例如 QT 间期延长。

• 研究者认为，有任何可能造成不当医疗危害或干扰试验结果解释的并发情况；这些条件包括但不限于：

  1. 需要抗生素/抗病毒/抗真菌治疗的持续或活动性感染
  2. 并发充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类 III 级或 IV 级）
  3. 并发不稳定型心绞痛
  4. 并发需要治疗的心律失常（不包括无症状心房颤动）
  5. 过去 6 个月内的急性冠脉综合征
  6. 严重的肺部疾病（休息或轻度运动时呼吸急促），例如并发严重阻塞性肺病。
• 存在认知、心理或社会心理障碍，会损害患者根据方案接受治疗的能力，或对患者遵守知情同意程序、方案或方案要求的就诊和程序的能力产生不利影响。
• 怀孕或哺乳。