Een proef om de veiligheid en werkzaamheid van CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX te evalueren

Inclusiecriteria: Fase 1 van het onderzoek

• Elke patiënt die aan het onderzoek deelneemt, moet een CLDN6-positieve tumor hebben, ongeacht de histologie van de tumor, gedefinieerd als ≥ 50% van de tumorcellen die ≥ 2+ CLDN6-eiwit tot expressie brengen met behulp van een semi-kwantitatieve immunohistochemie (IHC)-assay in een centraal laboratorium voor specifieke detectie van CLDN6-eiwit expressie in met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) neoplastische weefsels.
• Beschikbaarheid van een FFPE-tumorweefselmonster. FFPE kan afkomstig zijn van een gearchiveerd tumorweefselmonster en het moet afkomstig zijn van het meest recent verkregen tumorweefsel. Als dit niet beschikbaar is, moet de patiënt een biopsie ondergaan voor CLDN6-kleuring.
• Moet histologische documentatie hebben van de oorspronkelijke primaire tumor via een pathologierapport.
• Moet een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 (behalve voor kiemceltumoren, waar patiënten kunnen worden beoordeeld volgens Cancer-Antigen (CA)-125, Alpha-fetoprotein (AFP) of humaan choriongonadotrofine (hCG) [indien van toepassing] als ze een voorbehandelingsmonster dat ten minste tweemaal de bovengrens van normaal is).
• Moet een histologisch bevestigde solide tumor hebben die metastatisch of inoperabel is en waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is die waarschijnlijk klinisch voordeel zal opleveren, of een patiënt die niet in aanmerking komt voor een dergelijke beschikbare therapie.
• Moet ≥ 18 jaar oud zijn op het moment dat de geïnformeerde toestemming voor de screening wordt ondertekend.
• Moet een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen waarin hij of zij aangeeft dat hij of zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is om deel te nemen aan het onderzoek voorafgaand aan eventuele evaluaties of procedures in verband met het onderzoek.
• Moet een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group hebben van 0 tot 1.
• Moet een adequate stollingsfunctie hebben bij screening zoals gedefinieerd in het protocol.
• Moet een adequate hematologische functie hebben bij screening zoals gedefinieerd in het protocol.
• Moet een adequate leverfunctie hebben bij screening zoals gedefinieerd in het protocol.
• Moet een adequate nierfunctie hebben bij screening zoals gedefinieerd in het protocol.
• Moet in staat zijn om proefbezoeken bij te wonen zoals vereist door het protocol.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten bij de screening een negatieve serumtest/waarde hebben (bèta-humaan choriongonadotrofine). Van patiënten die postmenopauzaal zijn of permanent gesteriliseerd zijn, kan worden aangenomen dat ze geen voortplantingsvermogen hebben.
• WOCBP moet ermee instemmen om gedurende de gehele proef en daarna geen eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren voor geassisteerde voortplanting.
• WOCBP en mannen die seksueel actief zijn met een WOCBP en geen vasectomie hebben ondergaan, moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethode(n) te gebruiken, zoals een barrièremethode voor anticonceptie, bijvoorbeeld een condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème /zetpil voor mannen; en/of voor vrouwen occlusiekap (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil; een spiraaltje; en/of anticonceptie op basis van hormonen, met gevestigd gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden. Echte onthouding is een acceptabel alternatief voor het gebruik van anticonceptie.
• Mannen moeten ermee instemmen geen kind te verwekken of sperma te doneren, en WOCBP moet ermee instemmen niet zwanger te worden tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A)-infusie of CLDN6 RNA-LPX-behandeling .

Alleen voor deel 2:

• Histologisch of cytologisch bevestigde solide tumor die voldoet aan inclusiecriteria 1-4 die gemetastaseerd of inoperabel is, en voor wie er geen standaardtherapie beschikbaar is die waarschijnlijk klinisch voordeel zal opleveren, of patiënt die niet in aanmerking komt voor een dergelijke beschikbare therapie.

Uitsluitingscriteria: Fase 1 van het onderzoek

• Eerder CAR-T-therapie heeft gekregen, behalve CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A)-therapie.
• Heeft binnen 6 weken voorafgaand aan het begin van lymfodepletie (LD) vaccinatie met levende virusvaccins gekregen.
• Gelijktijdig systemische (orale of i.v.) steroïdetherapie krijgt > 10 mg prednisolon per dag, of het equivalent daarvan, voor een onderliggende aandoening.
• Heeft bijwerkingen van een eerdere therapie of procedures voor een medische aandoening die niet is hersteld volgens de algemene terminologiecriteria van het National Cancer Institute (NCI) voor bijwerkingen (CTCAE v.5) Graad ≤ 1.

Medische omstandigheden:

• Actueel bewijs van nieuwe of groeiende hersen- of wervelmetastasen tijdens screening. Patiënten met bekende hersen- of wervelmetastasen kunnen in aanmerking komen als ze:

  1. Radiotherapie of een andere geschikte therapie hebben gehad voor de hersenen of wervelmetastasen,
  2. Geen neurologische symptomen hebben,
  3. Een stabiele hersen- of ruggengraatziekte hebben op de computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scan binnen 4 weken vóór ondertekening van de ICF,
  4. U ondergaat geen acute behandeling met corticosteroïden of het afbouwen van steroïden. Chronische behandeling met corticosteroïden is acceptabel op voorwaarde dat de dosis gedurende de laatste 14 dagen voorafgaand aan de screening stabiel is (≤ 10 mg prednisolon per dag of equivalent),
  5. Geen behandeling met corticosteroïden nodig binnen 7 dagen vóór de eerste dosis CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A),
  6. Verwachte dreigende breuk of compressie van het ruggenmerg als gevolg van botmetastasen in de wervelkolom.
• Heeft een voorgeschiedenis van epilepsie. Geïsoleerde aanvallen in het verleden of koortsstuipen in de kindertijd zijn toegestaan; een voorgeschiedenis heeft van een cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval minder dan 6 maanden geleden.
• Pericardiale effusie die drainage vereist, is uitgesloten.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot inflammatoire darmziekte, systemische lupus erythematosus, spondylitis ankylopoetica, sclerodermie of multiple sclerose. Heeft een actieve immunologische aandoening die immunosuppressie vereist met steroïden of andere immunosuppressiva, met uitzondering van patiënten met geïsoleerde vitiligo, opgeloste kinderastma of atopische dermatitis, gecontroleerd hypoadrenalisme of hypopituïtarisme, en euthyroïde patiënten met een voorgeschiedenis van de ziekte van Grave. Patiënten met gecontroleerde hyperthyreoïdie moeten negatief zijn voor thyroglobuline, schildklierperoxidase-antilichamen en schildklierstimulerend immunoglobuline voorafgaand aan de toediening van het proefgeneesmiddel.
• Seropositiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Bekende anamnese/positieve serologie voor hepatitis B die actieve antivirale therapie vereist (tenzij immuun als gevolg van vaccinatie of verdwenen natuurlijke infectie of tenzij passieve immunisatie als gevolg van immunoglobulinetherapie). Patiënten met een positieve serologie moeten een virale last van het hepatitis B-virus hebben die onder de kwantificeringsgrens ligt.
• Actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV); patiënten die een curatieve antivirale behandeling hebben voltooid met een HCV-virale belasting onder de kwantificeringsgrens, zijn toegestaan.
• Heeft een bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) of CLDN6 RNA-LPX-geneesmiddel tegen kanker, of een andere soortgelijke stof.
• Alleen voor patiënten gerekruteerd voor Deel 2 met LD-chemotherapie (CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) + CLDN6 RNA-LPX met LD-chemotherapie): voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op LD-chemotherapie bestaande uit cyclofosfamide of fludarabine.
• Heeft een voorgeschiedenis van een andere primaire vorm van kanker binnen de 2 jaar voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van de volgende: niet-melanome huidkanker, cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, prostaatkanker met momenteel niet-detecteerbaar prostaatspecifiek antigeen of ander niet-gemetastaseerd carcinoom dat is in volledige remissie zonder behandeling gedurende meer dan 2 jaar.
• Ontvangst van allogene stamceltransplantatie in de 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Patiënten met acute of chronische graft-versus-hostziekte.

Andere comorbiditeiten:

• Heeft abnormale elektrocardiogrammen (ECG's) die klinisch significant zijn, zoals QT-verlenging.

• heeft naar de mening van de onderzoeker gelijktijdige aandoeningen die een onnodig medisch risico kunnen vormen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren; deze voorwaarden omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

  1. Lopende of actieve infectie die antibiotische/antivirale/antischimmeltherapie vereist
  2. Gelijktijdig congestief hartfalen (functionele classificatieklasse III of IV van de New York Heart Association)
  3. Gelijktijdige onstabiele angina pectoris
  4. Gelijktijdige hartritmestoornissen die behandeling vereisen (exclusief asymptomatische boezemfibrilleren)
  5. Acuut coronair syndroom in de afgelopen 6 maanden
  6. Ernstige longziekte (kortademigheid in rust of bij lichte inspanning), bijvoorbeeld als gevolg van een gelijktijdige ernstige obstructieve longziekte.
• Heeft een cognitieve, psychologische of psychosociale belemmering die het vermogen van de patiënt om therapie volgens het protocol te ontvangen zou aantasten of een negatieve invloed zou hebben op het vermogen van de patiënt om te voldoen aan het proces van geïnformeerde toestemming, het protocol of de protocol-vereiste bezoeken en procedures.
• Is zwanger of geeft borstvoeding.