Испытание по оценке безопасности и эффективности CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX

Критерии включения: Фаза 1 исследования

• Каждый пациент, включенный в исследование, должен иметь CLDN6-положительную опухоль независимо от гистологии опухоли, определяемой как ≥ 50% опухолевых клеток, экспрессирующих ≥ 2+ белка CLDN6 с использованием полуколичественного иммуногистохимического (IHC) анализа в центральной лаборатории для специфического обнаружения белка CLDN6. экспрессия в неопластических тканях, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE).
• Наличие образца опухолевой ткани FFPE. FFPE может быть взят из архивного образца опухолевой ткани, и он должен быть из самой последней полученной опухолевой ткани. Если это невозможно, пациенту необходимо провести биопсию для окрашивания CLDN6.
• Должен иметь гистологическую документацию исходной первичной опухоли в отчете о патологии.
• Должен иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 (за исключением герминогенных опухолей, когда пациенты могут быть оценены в соответствии с раковым антигеном (СА)-125, альфа-фетопротеином (АФП) или хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) [в зависимости от обстоятельств], если у них есть образец до обработки, который по крайней мере в два раза превышает верхний предел нормы).
• Должен иметь гистологически подтвержденную солидную опухоль, которая является метастатической или нерезектабельной и для которой не существует доступной стандартной терапии, которая может принести клиническую пользу, или пациент, который не является кандидатом на такую ​​доступную терапию.
• Возраст ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия на предварительный скрининг.
• Должен подписать форму информированного согласия (ICF), указывающую, что он или она понимает цель и процедуры, необходимые для испытания, и готов участвовать в испытании до любых оценок или процедур, связанных с испытанием.
• Должен иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы от 0 до 1.
• Должен иметь адекватную функцию свертывания при скрининге, как определено в протоколе.
• Должен иметь адекватную гематологическую функцию при скрининге, как определено в протоколе.
• Должна быть адекватная функция печени при скрининге, как определено в протоколе.
• Должна быть адекватная функция почек при скрининге, как определено в протоколе.
• Должен иметь возможность посещать пробные визиты, как того требует протокол.
• У женщин детородного возраста (WOCBP) при скрининге должен быть отрицательный тест на сыворотку (бета-хорионический гонадотропин человека). Пациентки в постменопаузе или постоянно стерилизованные могут рассматриваться как не имеющие репродуктивного потенциала.
• WOCBP должен согласиться не передавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции в течение всего испытания и после него.
• WOCBP и мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP и не перенесшие вазэктомию, должны согласиться использовать высокоэффективные методы контроля рождаемости, такие как барьерный метод контроля рождаемости, например, либо презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом /суппозитории для мужчин; и/или для женщин окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием; внутриматочная спираль; и/или контрацепция на основе гормонов, с установившимся использованием пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции. Истинное воздержание является приемлемой альтернативой использованию контрацепции.
• Мужчины должны согласиться не заводить детей и не сдавать сперму, а WOCBP должны дать согласие не беременеть во время исследования и в течение как минимум 12 месяцев после инфузии CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) или лечения CLDN6 RNA-LPX. .

Только для части 2:

• Гистологически или цитологически подтвержденная солидная опухоль, отвечающая критериям включения 1-4, которая является метастатической или нерезектабельной, и для которой не существует доступной стандартной терапии, которая может принести клиническую пользу, или пациент, который не является кандидатом на такую ​​доступную терапию.

Критерии исключения: Фаза 1 исследования

• Получал предшествующую терапию CAR-T, за исключением терапии CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A).
• Получил вакцинацию живыми вирусными вакцинами в течение 6 недель до начала лимфодеплеции (ЛД).
• Получает одновременную системную (пероральную или внутривенную) стероидную терапию > 10 мг преднизолона в день или его эквивалента по поводу основного заболевания.
• Имеет побочные эффекты любой предшествующей терапии или процедур по поводу любого заболевания, не вылеченного в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI) (CTCAE v.5) Степень ≤ 1.

Медицинские условия:

• Текущие данные о новых или растущих метастазах в головной или спинной мозг во время скрининга. Пациенты с известными метастазами в головной или спинной мозг могут иметь право на участие, если они:

  1. Проходили лучевую терапию или другую подходящую терапию по поводу метастазов в головной или спинной мозг,
  2. отсутствие неврологической симптоматики,
  3. Наличие стабильного заболевания головного или спинного мозга по данным компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение 4 недель до подписания МКФ,
  4. Не проходит острая кортикостероидная терапия или снижение дозы стероидов. Хроническая стероидная терапия приемлема при условии, что доза стабильна в течение последних 14 дней до скрининга (≤ 10 мг преднизолона в день или эквивалент),
  5. Не требуется стероидная терапия в течение 7 дней до первой дозы CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A),
  6. Ожидается неизбежный перелом или компрессия спинного мозга из-за метастазов в кости позвоночника.
• В анамнезе эпилепсия. Допускаются изолированные судороги в прошлом или фебрильные судороги в детстве; имеет в анамнезе инсульт или транзиторную ишемическую атаку менее 6 месяцев назад.
• Перикардиальный выпот, требующий дренирования, исключается.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника, системную красную волчанку, анкилозирующий спондилоартрит, склеродермию или рассеянный склероз. Имеются какие-либо активные иммунологические нарушения, требующие иммуносупрессии стероидами или другими иммунодепрессантами, за исключением пациентов с изолированным витилиго, разрешившейся детской астмой или атопическим дерматитом, контролируемым гипофункции надпочечников или гипопитуитаризмом и эутиреоидных пациентов с болезнью Грейвса в анамнезе. Пациенты с контролируемым гипертиреозом должны быть отрицательными на тиреоглобулин, антитела к тиреопероксидазе и тиреотропный иммуноглобулин до введения пробного препарата.
• Серопозитивность на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Известный анамнез/положительный серологический анализ гепатита В, требующий активной противовирусной терапии (если не получен иммунитет из-за вакцинации или разрешения естественной инфекции, или если не получена пассивная иммунизация из-за терапии иммуноглобулином). У пациентов с положительной серологией вирусная нагрузка вируса гепатита В должна быть ниже предела количественного определения.
• Активная инфекция вируса гепатита С (ВГС); допускаются пациенты, завершившие лечебное противовирусное лечение с вирусной нагрузкой ВГС ниже предела количественного определения.
• Имеет известную гиперчувствительность к компоненту противораковой вакцины CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) или CLDN6 RNA-LPX или другому подобному соединению.
• Только для пациентов, включенных в Часть 2 с химиотерапией LD (CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) + CLDN6 RNA-LPX с химиотерапией LD): в анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на химиотерапию LD, состоящую из циклофосфамида или флударабина.
• Имеет в анамнезе другой первичный рак в течение 2 лет до регистрации, за исключением следующего: немеланомный рак кожи, рак шейки матки in situ, поверхностный рак мочевого пузыря, рак предстательной железы с неопределяемым в настоящее время специфическим антигеном простаты или другой неметастатический рак, который находится в полной ремиссии без лечения более 2 лет.
• Получение аллогенной трансплантации стволовых клеток за 5 лет до включения в исследование.
• Пациенты с острой или хронической болезнью «трансплантат против хозяина».

Другие сопутствующие заболевания:

• Имеет клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), такие как удлинение интервала QT.

• По мнению Исследователя, имеет какие-либо сопутствующие заболевания, которые могут представлять неоправданную медицинскую опасность или мешать интерпретации результатов исследования; эти условия включают, но не ограничиваются:

  1. Текущая или активная инфекция, требующая антибиотикотерапии/противовирусной/противогрибковой терапии
  2. Сопутствующая застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  3. Сопутствующая нестабильная стенокардия
  4. Сопутствующая сердечная аритмия, требующая лечения (за исключением бессимптомной фибрилляции предсердий)
  5. Острый коронарный синдром в течение предшествующих 6 мес.
  6. Значительное заболевание легких (одышка в покое или при легкой физической нагрузке), например, из-за сопутствующей тяжелой обструктивной болезни легких.
• Имеет когнитивное, психологическое или психосоциальное препятствие, которое ухудшит способность пациента получать терапию в соответствии с протоколом или неблагоприятно повлияет на способность пациента соблюдать процесс информированного согласия, протокол или посещения и процедуры, требуемые протоколом.
• Беременна или кормит грудью.