Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX

Einschlusskriterien: Phase 1 der Studie

• Jeder Patient, der in die Studie aufgenommen wird, muss einen CLDN6-positiven Tumor haben, unabhängig von der Tumorhistologie, definiert als ≥ 50 % der Tumorzellen, die ≥ 2+ CLDN6-Protein exprimieren, wobei ein semiquantitativer Immunhistochemie (IHC)-Assay in einem Zentrallabor zum spezifischen Nachweis des CLDN6-Proteins verwendet wird Expression in Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten (FFPE) neoplastischen Geweben.
• Verfügbarkeit einer FFPE-Tumorgewebeprobe. FFPE kann aus einer archivierten Tumorgewebeprobe stammen, und es sollte aus dem neuesten gewonnenen Tumorgewebe stammen. Wenn dies nicht verfügbar ist, muss der Patient für die CLDN6-Färbung biopsiert werden.
• Muss eine histologische Dokumentation des ursprünglichen Primärtumors über einen Pathologiebericht haben.
• Muss eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben (außer bei Keimzelltumoren, bei denen Patienten gemäß Cancer-Antigen (CA)-125, Alpha-Fetoprotein (AFP) oder humanem Choriongonadotropin (hCG) [wie zutreffend] bewertet werden können, wenn sie haben eine Vorbehandlungsprobe, die mindestens doppelt so hoch ist wie die Obergrenze des Normalwerts).
• Muss einen histologisch bestätigten soliden Tumor haben, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den es keine verfügbare Standardtherapie gibt, die wahrscheinlich einen klinischen Nutzen bringt, oder ein Patient, der kein Kandidat für eine solche verfügbare Therapie ist.
• Muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung für das Vorscreening ≥ 18 Jahre alt sein.
• Muss eine Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen, bevor studienbezogene Bewertungen oder Verfahren durchgeführt werden.
• Muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 bis 1 haben.
• Muss beim Screening eine angemessene Gerinnungsfunktion haben, wie im Protokoll definiert.
• Muss beim Screening eine angemessene hämatologische Funktion haben, wie im Protokoll definiert.
• Muss beim Screening eine angemessene Leberfunktion haben, wie im Protokoll definiert.
• Muss beim Screening eine angemessene Nierenfunktion haben, wie im Protokoll definiert.
• Muss in der Lage sein, an Probebesuchen teilzunehmen, wie dies im Protokoll vorgeschrieben ist.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening einen negativen Serumtest (beta-humanes Choriongonadotropin) haben. Patientinnen, die postmenopausal oder dauerhaft sterilisiert sind, können als nicht reproduktionsfähig angesehen werden.
• WOCBP muss zustimmen, während der gesamten Studie und danach keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
• WOCBP und Männer, die mit einem WOCBP sexuell aktiv sind und sich keiner Vasektomie unterzogen haben, müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden zu verwenden, wie z. B. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung, z /Zäpfchen für Männer; und/oder für Frauen Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen; eine intrauterine Vorrichtung; und/oder hormonbasierter Empfängnisverhütung mit etablierter Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Empfängnisverhütungsmethoden. Echte Abstinenz ist eine akzeptable Alternative zur Anwendung von Verhütungsmitteln.
• Männer müssen zustimmen, kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden, und WOCBP muss zustimmen, während der Studie und für mindestens 12 Monate nach der CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A)-Infusion oder CLDN6 RNA-LPX-Behandlung nicht schwanger zu werden .

Nur für Teil 2:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter solider Tumor, der die Einschlusskriterien 1-4 erfüllt, metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den es keine verfügbare Standardtherapie gibt, die wahrscheinlich einen klinischen Nutzen bringt, oder Patient, der kein Kandidat für eine solche verfügbare Therapie ist.

Ausschlusskriterien: Phase 1 der Studie

• Hat eine vorherige CAR-T-Therapie erhalten, mit Ausnahme der CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A)-Therapie.
• Hat innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Lymphodepletion (LD) eine Impfung mit Lebendvirusimpfstoffen erhalten.
• Erhält gleichzeitig eine systemische (orale oder i.v.) Steroidtherapie mit > 10 mg Prednisolon täglich oder seinem Äquivalent für eine zugrunde liegende Erkrankung.
• Hat Nebenwirkungen einer früheren Therapie oder Verfahren für einen medizinischen Zustand, der nicht nach den allgemeinen Terminologiekriterien des National Cancer Institute (NCI) für unerwünschte Ereignisse (CTCAE v.5) Grad ≤ 1 behoben wurde.

Krankheiten:

• Aktuelle Hinweise auf neue oder wachsende Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen während des Screenings. Patienten mit bekannten Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen können in Frage kommen, wenn sie:

  1. eine Strahlentherapie oder eine andere geeignete Therapie für Hirn- oder Wirbelsäulenmetastasen erhalten haben,
  2. keine neurologischen Symptome haben,
  3. eine stabile Gehirn- oder Wirbelsäulenerkrankung auf der Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb von 4 Wochen vor der Unterzeichnung des ICF haben,
  4. sich keiner akuten Kortikosteroidtherapie oder Steroidausschleichung unterziehen. Eine chronische Steroidtherapie ist akzeptabel, vorausgesetzt, dass die Dosis in den letzten 14 Tagen vor dem Screening stabil war (≤ 10 mg Prednisolon täglich oder Äquivalent),
  5. Keine Steroidtherapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) erforderlich,
  6. eine bevorstehende Fraktur oder Nabelschnurkompression aufgrund von Wirbelsäulenmetastasen erwartet haben.
• Hat eine Vorgeschichte von Epilepsie. Isolierte Anfälle in der Vergangenheit oder Fieberkrämpfe im Kindesalter sind zulässig; hat eine Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer transitorischen ischämischen Attacke vor weniger als 6 Monaten.
• Perikarderguss, der eine Drainage erfordert, ist ausgeschlossen.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen, systemischen Lupus erythematodes, Spondylitis ankylosans, Sklerodermie oder Multiple Sklerose. Hat eine aktive immunologische Störung, die eine Immunsuppression mit Steroiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln erfordert, mit Ausnahme von Patienten mit isolierter Vitiligo, abgeklungenem Asthma oder atopischer Dermatitis im Kindesalter, kontrolliertem Hypoadrenalismus oder Hypopituitarismus und euthyreoten Patienten mit Morbus Basedow in der Vorgeschichte. Patienten mit kontrollierter Hyperthyreose müssen vor Verabreichung des Studienmedikaments negativ auf Thyreoglobulin, Schilddrüsenperoxidase-Antikörper und Schilddrüsen-stimulierendes Immunglobulin sein.
• Seropositivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Bekannte Anamnese/positive Serologie für Hepatitis B, die eine aktive antivirale Therapie erfordert (sofern nicht aufgrund einer Impfung oder einer abgeklungenen natürlichen Infektion immun oder es sei denn, es handelt sich um eine passive Immunisierung aufgrund einer Immunglobulintherapie). Bei Patienten mit positiver Serologie muss die Hepatitis-B-Virus-Viruslast unter der Bestimmungsgrenze liegen.
• Aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV); Patienten, die eine kurative antivirale Behandlung mit einer HCV-Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze abgeschlossen haben, sind erlaubt.
• Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente von CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) oder CLDN6 RNA-LPX-Krebsimpfstoffprodukt oder eine andere ähnliche Verbindung.
• Nur für Patienten, die für Teil 2 mit LD-Chemotherapie (CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) + CLDN6 RNA-LPX mit LD-Chemotherapie rekrutiert wurden): Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf eine LD-Chemotherapie bestehend aus Cyclophosphamid oder Fludarabin.
• Hat innerhalb der 2 Jahre vor der Einschreibung eine Vorgeschichte eines anderen primären Krebses, mit Ausnahme der folgenden: Nicht-Melanom-Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs, Prostatakrebs mit derzeit nicht nachweisbarem prostataspezifischem Antigen oder anderem nicht metastasierendem Karzinom das sich seit mehr als 2 Jahren ohne Behandlung in vollständiger Remission befindet.
• Erhalt einer allogenen Stammzelltransplantation in den 5 Jahren vor der Aufnahme in die Studie.
• Patienten mit akuter oder chronischer Graft-versus-Host-Reaktion.

Andere Komorbiditäten:

• Hat anormale Elektrokardiogramme (EKGs), die klinisch signifikant sind, wie z. B. QT-Verlängerung.

• Hat nach Ansicht des Prüfarztes gleichzeitige Erkrankungen, die ein unangemessenes medizinisches Risiko darstellen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten; Diese Bedingungen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf:

  1. Laufende oder aktive Infektion, die eine antibiotische/antivirale/antimykotische Therapie erfordert
  2. Gleichzeitige kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Functional Classification Class III oder IV)
  3. Gleichzeitige instabile Angina pectoris
  4. Gleichzeitige behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen (ausgenommen asymptomatisches Vorhofflimmern)
  5. Akute Koronarsyndrome innerhalb der letzten 6 Monate
  6. Signifikante Lungenerkrankung (Atemnot in Ruhe oder bei leichter Belastung) zum Beispiel durch gleichzeitige schwere obstruktive Lungenerkrankung.
• Hat eine kognitive, psychologische oder psychosoziale Behinderung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Therapie gemäß dem Protokoll zu erhalten, oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, den Einwilligungsprozess, das Protokoll oder die vom Protokoll vorgeschriebenen Besuche und Verfahren einzuhalten.
• Schwanger ist oder stillt.