Ett försök för att utvärdera säkerheten och effekten av CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX

Inklusionskriterier: Fas 1 av försöket

• Varje patient som ingår i studien måste ha CLDN6-positiv tumör oavsett tumörhistologi definierad som ≥ 50 % av tumörcellerna som uttrycker ≥ 2+ CLDN6-protein med hjälp av en semikvantitativ immunhistokemi (IHC)-analys i ett centralt laboratorium för specifik detektion av CLDN6-protein uttryck i formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) neoplastiska vävnader.
• Tillgänglighet av ett FFPE-tumörvävnadsprov. FFPE kan vara från ett arkiverat tumörvävnadsprov, och det bör vara från den senast erhållna tumörvävnaden. Om detta inte är tillgängligt måste patienten biopsias för CLDN6-färgning.
• Ska ha histologisk dokumentation av den ursprungliga primärtumören via patologirapport.
• Måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 (förutom för könscellstumörer, där patienter kan utvärderas enligt Cancer-Antigen (CA)-125, Alpha-fetoprotein (AFP) eller humant koriongonadotropin (hCG) [om tillämpligt] om de har ett förbehandlingsprov som är minst två gånger den övre normalgränsen).
• Måste ha en histologiskt bekräftad solid tumör som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken det inte finns någon tillgänglig standardterapi som sannolikt kan ge klinisk nytta, eller patient som inte är en kandidat för sådan tillgänglig terapi.
• Måste vara ≥ 18 år vid den tidpunkt då det informerade samtycket för screening undertecknas.
• Måste underteckna ett formulär för informerat samtycke (ICF) som indikerar att han eller hon förstår syftet med och procedurer som krävs för försöket och är villig att delta i försöket före eventuella försöksrelaterade bedömningar eller procedurer.
• Måste ha en resultatstatus för Eastern Cooperative Oncology Group på 0 till 1.
• Måste ha adekvat koagulationsfunktion vid screening enligt definitionen i protokollet.
• Måste ha adekvat hematologisk funktion vid screening enligt definitionen i protokollet.
• Måste ha adekvat leverfunktion vid screening enligt definitionen i protokollet.
• Måste ha adekvat njurfunktion vid screening enligt definitionen i protokollet.
• Måste kunna närvara vid provbesök enligt protokollet.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum (beta-humant koriongonadotropin) test/värde vid screening. Patienter som är postmenopausala eller permanent steriliserade kan anses sakna reproduktionspotential.
• WOCBP måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) för assisterad reproduktion under hela försöket och därefter.
• WOCBP och män som är sexuellt aktiva med en WOCBP och inte har genomgått en vasektomi måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder, såsom barriärmetoder för preventivmedel, t.ex. antingen kondom med spermiedödande skum/gel/film/kräm /suppositorium för män; och/eller ocklusiv lock för kvinnor (diafragma eller cervikal/valvhatt) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium; en intrauterin anordning; och/eller hormonbaserad preventivmedel, med etablerad användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder. Sann abstinens är ett acceptabelt alternativ till användningen av preventivmedel.
• Män måste gå med på att inte skaffa barn eller donera spermier, och WOCBP måste gå med på att inte bli gravid under försöket och i minst 12 månader efter CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A)-infusionen eller CLDN6 RNA-LPX-behandlingen .

Endast för del 2:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad solid tumör som uppfyller inklusionskriterierna 1-4 som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken det inte finns någon tillgänglig standardterapi som sannolikt ger klinisk nytta, eller patient som inte är en kandidat för sådan tillgänglig terapi.

Uteslutningskriterier: Fas 1 av försöket

• Har tidigare fått CAR-T-behandling, förutom CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A)-behandling.
• Har vaccinerats med levande virusvaccin inom 6 veckor före starten av lymfodpletion (LD).
• Får samtidig systemisk (oral eller i.v.) steroidbehandling > 10 mg prednisolon dagligen, eller motsvarande, för ett underliggande tillstånd.
• Har biverkningar av någon tidigare terapi eller procedurer för något medicinskt tillstånd som inte återhämtats till nationella cancerinstitutets (NCI) vanliga terminologikriterier för biverkningar (CTCAE v.5) Grad ≤ 1.

Medicinska tillstånd:

• Aktuella bevis på nya eller växande hjärn- eller spinalmetastaser under screening. Patienter med kända hjärn- eller spinalmetastaser kan vara berättigade om de:

  1. Har genomgått strålbehandling eller annan lämplig behandling för hjärn- eller spinalmetastaser,
  2. Har inga neurologiska symtom,
  3. Ha stabil hjärn- eller ryggradssjukdom på datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) inom 4 veckor innan undertecknande av ICF,
  4. Genomgår inte akut kortikosteroidbehandling eller nedtrappning av steroider. Kronisk steroidbehandling är acceptabel förutsatt att dosen är stabil under de senaste 14 dagarna före screening (≤ 10 mg prednisolon dagligen eller motsvarande),
  5. Behöver inte steroidbehandling inom 7 dagar före den första dosen av CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A),
  6. Har förutsett överhängande fraktur eller sladdkompression på grund av metastaser i ryggraden.
• Har en historia av epilepsi. Enstaka anfall i det förflutna eller feberkramper i barndomen är tillåtna; har en historia av en cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack för mindre än 6 månader sedan.
• Perikardiell utgjutning som kräver dränering är utesluten.
• Har en aktiv autoimmun sjukdom inklusive men inte begränsat till inflammatorisk tarmsjukdom, systemisk lupus erythematosus, ankyloserande spondylit, sklerodermi eller multipel skleros. Har någon aktiv immunologisk störning som kräver immunsuppression med steroider eller andra immunsuppressiva medel med undantag för patienter med isolerad vitiligo, försvunnit barndomsastma eller atopisk dermatit, kontrollerad hypoadrenalism eller hypopituitarism och euthyroidpatienter med en historia av Graves sjukdom. Patienter med kontrollerad hypertyreos måste vara negativa för tyroglobulin, sköldkörtelperoxidasantikroppar och sköldkörtelstimulerande immunglobulin före administrering av läkemedel.
• Seropositivitet för humant immunbristvirus (HIV).
• Känd historia/positiv serologi för hepatit B som kräver aktiv antiviral terapi (såvida inte immun på grund av vaccination eller löst naturlig infektion eller såvida inte passiv immunisering på grund av immunglobulinbehandling). Patienter med positiv serologi måste ha en virusmängd för hepatit B-virus under kvantifieringsgränsen.
• Aktiv hepatit C-virus (HCV) infektion; patienter som har avslutat kurativ antiviral behandling med HCV-virusmängd under kvantifieringsgränsen är tillåtna.
• Har en känd överkänslighet mot en komponent av CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) eller CLDN6 RNA-LPX cancervaccinprodukt, eller någon annan liknande förening.
• Endast för patienter rekryterade för del 2 med LD-kemoterapi (CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) + CLDN6 RNA-LPX med LD-kemoterapi): historia av allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot LD-kemoterapi bestående av cyklofosfamid eller fludarabin.
• Har en historia av annan primär cancer inom de 2 åren före inskrivningen med undantag för följande: Icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer in situ, ytlig blåscancer, prostatacancer med för närvarande odetekterbar prostataspecifik antigen eller annat icke-metastaserande karcinom som har varit i fullständig remission utan behandling i mer än 2 år.
• Mottagande av allogen stamcellstransplantation under de 5 åren före registreringen i försöket.
• Patienter med akut eller kronisk transplantat-mot-värdsjukdom.

Andra samsjukligheter:

• Har onormala elektrokardiogram (EKG) som är kliniskt signifikanta, såsom QT-förlängning.

• Enligt utredarens åsikt, har några samtidiga tillstånd som skulle kunna utgöra en onödig medicinsk fara eller störa tolkningen av försöksresultaten; dessa villkor inkluderar, men är inte begränsade till:

  1. Pågående eller aktiv infektion som kräver antibiotika/antiviral/svampbehandling
  2. Samtidig kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association Functional Classification Class III eller IV)
  3. Samtidig instabil angina
  4. Samtidig hjärtarytmi som kräver behandling (exklusive asymtomatiskt förmaksflimmer)
  5. Akut koronarsyndrom under de senaste 6 månaderna
  6. Betydande lungsjukdom (andnöd i vila eller vid lindrig ansträngning) till exempel på grund av samtidig svår obstruktiv lungsjukdom.
• Har en kognitiv, psykologisk eller psykosocial funktionsnedsättning som skulle försämra patientens förmåga att få terapi enligt protokollet eller negativt påverka patientens förmåga att följa processen för informerat samtycke, protokoll eller protokoll som krävs för besök och procedurer.
• Är gravid eller ammar.