Próba oceny bezpieczeństwa i skuteczności CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX

Kryteria włączenia: Faza 1 badania

• Każdy pacjent włączony do badania musi mieć nowotwór CLDN6-dodatni, niezależnie od histologii guza, zdefiniowanej jako ≥ 50% komórek nowotworowych wykazujących ekspresję ≥ 2+ białka CLDN6 przy użyciu półilościowego testu immunohistochemicznego (IHC) w centralnym laboratorium do swoistego wykrywania białka CLDN6 ekspresja w tkankach nowotworowych utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE).
• Dostępność próbki tkanki nowotworowej FFPE. FFPE może pochodzić z archiwalnej próbki tkanki nowotworowej i powinna pochodzić z ostatnio uzyskanej tkanki nowotworowej. Jeśli to nie jest dostępne, pacjent musi zostać poddany biopsji w celu wybarwienia CLDN6.
• Musi mieć dokumentację histologiczną pierwotnego guza pierwotnego poprzez raport patologiczny.
• Musi mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1 (z wyjątkiem guzów zarodkowych, w przypadku których pacjentów można ocenić zgodnie z antygenem nowotworowym (CA)-125, alfa-fetoproteiną (AFP) lub ludzką gonadotropiną kosmówkową (hCG) [odpowiednio], jeśli mają próbki przed obróbką, która jest co najmniej dwukrotnie wyższa niż górna granica normy).
• Musi mieć potwierdzonego histologicznie guza litego, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i dla którego nie jest dostępna standardowa terapia, która mogłaby przynieść korzyści kliniczne, lub pacjent, który nie jest kandydatem do takiej dostępnej terapii.
• Musi mieć ukończone 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody na badanie wstępne.
• Musi podpisać formularz świadomej zgody (ICF) wskazujący, że rozumie cel i procedury wymagane do badania oraz wyraża chęć udziału w badaniu przed jakąkolwiek oceną lub procedurami związanymi z badaniem.
• Musi mieć status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 1.
• Musi mieć odpowiednią funkcję krzepnięcia podczas badania przesiewowego, jak określono w protokole.
• Musi mieć odpowiednią funkcję hematologiczną podczas badania przesiewowego, jak określono w protokole.
• Musi mieć odpowiednią czynność wątroby podczas badania przesiewowego, jak określono w protokole.
• Musi mieć odpowiednią czynność nerek podczas badania przesiewowego, jak określono w protokole.
• Musi być w stanie uczestniczyć w wizytach próbnych zgodnie z wymogami protokołu.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu/wartości w surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa) podczas badania przesiewowego. Pacjentki po menopauzie lub poddane trwałej sterylizacji można uznać za niemające potencjału rozrodczego.
• WOCBP musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) do rozrodu wspomaganego przez cały okres trwania badania i po jego zakończeniu.
• WOCBP i mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP i nie przeszli wazektomii, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń, takich jak barierowa metoda kontroli urodzeń, np. Prezerwatywa z pianką/żelem/filmem/kremem plemnikobójczym /czopki dla mężczyzn; i/lub dla samic kapturek okluzyjny (kapturek dopochwowy lub dopochwowy) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/filmie/kremie/czopku; wkładka wewnątrzmaciczna; i/lub antykoncepcja hormonalna, przy ugruntowanym stosowaniu doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji. Prawdziwa abstynencja jest akceptowalną alternatywą dla stosowania antykoncepcji.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę, aby nie spłodzić dziecka ani nie być dawcą nasienia, a WOCBP musi wyrazić zgodę na niezajście w ciążę podczas badania i przez co najmniej 12 miesięcy po infuzji CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) lub leczeniu CLDN6 RNA-LPX .

Tylko dla części 2:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie guz lity spełniający kryteria włączenia 1-4, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny, dla którego nie jest dostępna standardowa terapia mogąca przynieść korzyść kliniczną lub pacjent, który nie jest kandydatem do takiej dostępnej terapii.

Kryteria wykluczenia: Faza 1 badania

• Otrzymał wcześniej terapię CAR-T, z wyjątkiem terapii CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A).
• Otrzymał szczepionkę zawierającą żywe wirusy w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem limfodeplecji (LD).
• Otrzymuje jednocześnie ogólnoustrojową (doustną lub dożylną) terapię sterydową > 10 mg prednizolonu dziennie lub jego odpowiednik z powodu choroby podstawowej.
• Ma skutki uboczne jakiejkolwiek wcześniejszej terapii lub procedur w przypadku jakiegokolwiek stanu medycznego, który nie został wyleczony według wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (CTCAE v.5) Narodowego Instytutu ds. Raka (CTCAE v.5) Stopień ≤ 1.

Warunki medyczne:

• Aktualne dowody nowych lub rosnących przerzutów do mózgu lub kręgosłupa podczas badań przesiewowych. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub kręgosłupa mogą się kwalifikować, jeśli:

  1. przeszedł radioterapię lub inną odpowiednią terapię przerzutów do mózgu lub rdzenia kręgowego,
  2. nie mają objawów neurologicznych,
  3. mieć stabilną chorobę mózgu lub kręgosłupa w tomografii komputerowej (CT) lub rezonansie magnetycznym (MRI) w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF,
  4. Nie są poddawani ostrej terapii kortykosteroidami ani zmniejszaniu dawki sterydów. Dopuszczalna jest przewlekła steroidoterapia pod warunkiem, że dawka jest stabilna przez ostatnie 14 dni przed badaniem przesiewowym (≤ 10 mg prednizolonu dziennie lub ekwiwalent),
  5. nie wymagają sterydoterapii w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A),
  6. Spodziewają się zbliżającego się złamania lub ucisku rdzenia z powodu przerzutów do kości kręgosłupa.
• Ma historię epilepsji. Dopuszczalne są izolowane drgawki w przeszłości lub drgawki gorączkowe w dzieciństwie; ma wywiad naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny mniej niż 6 miesięcy temu.
• Wyklucza się wysięk osierdziowy wymagający jakiegokolwiek drenażu.
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, w tym między innymi nieswoiste zapalenie jelit, toczeń rumieniowaty układowy, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, twardzinę skóry lub stwardnienie rozsiane. Czy występuje jakakolwiek czynna choroba immunologiczna wymagająca immunosupresji steroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi, z wyjątkiem pacjentów z izolowanym bielactwem, uleczoną astmą dziecięcą lub atopowym zapaleniem skóry, kontrolowaną niedoczynnością nadnerczy lub niedoczynnością przysadki oraz pacjentami z eutyreozą z chorobą Grave'a w wywiadzie. Pacjenci z kontrolowaną nadczynnością tarczycy muszą mieć ujemny wynik badania tyreoglobuliny, przeciwciał przeciw peroksydazie tarczycowej i immunoglobuliny stymulującej tarczycę przed podaniem leku próbnego.
• Seropozytywność w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Znana historia/dodatnie badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B wymagające aktywnej terapii przeciwwirusowej (chyba że uodporniono się dzięki szczepieniu lub ustąpiło naturalne zakażenie lub jeśli nie zastosowano biernej immunizacji w wyniku terapii immunoglobulinami). Pacjenci z pozytywną serologią muszą mieć miano wirusa zapalenia wątroby typu B poniżej granicy oznaczalności.
• aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV); dopuszcza się pacjentów, którzy przeszli kuracyjne leczenie przeciwwirusowe z wiremią HCV poniżej granicy oznaczalności.
• Ma znaną nadwrażliwość na składnik szczepionki przeciwnowotworowej CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) lub CLDN6 RNA-LPX lub inny podobny związek.
• Tylko dla pacjentów włączonych do Części 2 z chemioterapią LD (CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) + CLDN6 RNA-LPX z chemioterapią LD): ciężka natychmiastowa reakcja nadwrażliwości w wywiadzie na chemioterapię LD składającą się z cyklofosfamidu lub fludarabiny.
• Ma historię innego raka pierwotnego w ciągu 2 lat przed włączeniem, z wyjątkiem następujących: nieczerniakowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak prostaty z obecnie niewykrywalnym antygenem swoistym dla prostaty lub inny rak bez przerzutów, który jest w całkowitej remisji bez leczenia od ponad 2 lat.
• Otrzymanie allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania.
• Pacjenci z ostrą lub przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi.

Inne choroby współistniejące:

• Ma nieprawidłowe elektrokardiogramy (EKG), które są klinicznie istotne, takie jak wydłużenie odstępu QT.

• w opinii Badacza ma jakiekolwiek współistniejące schorzenia, które mogłyby stwarzać nadmierne zagrożenie medyczne lub zakłócać interpretację wyników badania; warunki te obejmują między innymi:

  1. Trwająca lub czynna infekcja wymagająca antybiotykoterapii/przeciwwirusowej/przeciwgrzybiczej
  2. Współistniejąca zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association, klasa III lub IV)
  3. Współistniejąca niestabilna dławica piersiowa
  4. Współistniejące zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (z wyłączeniem bezobjawowego migotania przedsionków)
  5. Ostry zespół wieńcowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  6. Poważna choroba płuc (duszność w spoczynku lub przy niewielkim wysiłku), na przykład spowodowana współistniejącą ciężką obturacyjną chorobą płuc.
• Ma zaburzenie poznawcze, psychologiczne lub psychospołeczne, które mogłoby upośledzać zdolność pacjenta do otrzymywania terapii zgodnie z protokołem lub niekorzystnie wpływać na zdolność pacjenta do przestrzegania procesu świadomej zgody, protokołu lub wizyt i procedur wymaganych przez protokół.
• Jest w ciąży lub karmi piersią.