Un ensayo para evaluar la seguridad y eficacia de CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX

Criterios de inclusión: Fase 1 del ensayo

• Cada paciente inscrito en el ensayo debe tener un tumor positivo para CLDN6 independientemente de la histología del tumor definida como ≥ 50 % de las células tumorales que expresan ≥ 2+ proteína CLDN6 utilizando un ensayo de inmunohistoquímica (IHC) semicuantitativo en un laboratorio central para la detección específica de la proteína CLDN6 expresión en tejidos neoplásicos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE).
• Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral FFPE. La FFPE puede ser de una muestra de tejido tumoral de archivo y debe ser del tejido tumoral más reciente obtenido. Si esto no está disponible, el paciente debe someterse a una biopsia para la tinción de CLDN6.
• Debe tener documentación histológica del tumor primario original a través de un informe de patología.
• Debe tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 (excepto para los tumores de células germinales, donde los pacientes pueden ser evaluados de acuerdo con Cancer-Antígen (CA)-125, Alpha-fetoprotein (AFP) o gonadotropina coriónica humana (hCG) [según corresponda] si tienen una muestra de pretratamiento que es al menos el doble del límite superior de lo normal).
• Debe tener un tumor sólido histológicamente confirmado que sea metastásico o no resecable y para el cual no haya una terapia estándar disponible que probablemente confiera un beneficio clínico, o un paciente que no sea candidato para dicha terapia disponible.
• Debe tener ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado de preselección.
• Debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) que indique que él o ella comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el ensayo y está dispuesto a participar en el ensayo antes de cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el ensayo.
• Debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de 0 a 1.
• Debe tener una función de coagulación adecuada en la selección como se define en el protocolo.
• Debe tener una función hematológica adecuada en la selección como se define en el protocolo.
• Debe tener una función hepática adecuada en la selección como se define en el protocolo.
• Debe tener una función renal adecuada en la selección como se define en el protocolo.
• Debe poder asistir a las visitas de prueba según lo requiera el protocolo.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba/valor sérico negativo (gonadotropina coriónica humana beta) en la selección. Se puede considerar que los pacientes posmenopáusicos o esterilizados permanentemente no tienen potencial reproductivo.
• WOCBP debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante todo el ensayo y posteriormente.
• WOCBP y los hombres que son sexualmente activos con WOCBP y que no se han sometido a una vasectomía deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, como métodos anticonceptivos de barrera, por ejemplo, condón con espuma/gel/película/crema espermicida /supositorio para hombres; y/o para mujeres capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida; un dispositivo intrauterino; y/o anticoncepción basada en hormonas, con uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados. La verdadera abstinencia es una alternativa aceptable al uso de métodos anticonceptivos.
• Los hombres deben aceptar no engendrar un hijo ni donar esperma, y ​​la WOCBP debe aceptar no quedar embarazada durante el ensayo y durante al menos 12 meses después de la infusión CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) o el tratamiento CLDN6 RNA-LPX .

Solo para la Parte 2:

• Tumor sólido confirmado histológica o citológicamente que cumple con los criterios de inclusión 1-4 que es metastásico o no resecable, y para quien no existe una terapia estándar disponible que probablemente confiera un beneficio clínico, o paciente que no es candidato para dicha terapia disponible.

Criterios de exclusión: Fase 1 del ensayo

• Ha recibido terapia CAR-T previa, excepto la terapia CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A).
• Ha recibido vacunación con vacunas de virus vivos dentro de las 6 semanas anteriores al inicio de la depleción de linfocitos (LD).
• Recibe terapia con esteroides sistémicos (orales o i.v.) concurrentes > 10 mg de prednisolona al día, o su equivalente, para una afección subyacente.
• Tiene efectos secundarios de cualquier terapia o procedimiento anterior para cualquier condición médica que no se recuperó según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE v.5) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Grado ≤ 1.

Condiciones médicas:

• Evidencia actual de metástasis cerebrales o espinales nuevas o en crecimiento durante la detección. Los pacientes con metástasis cerebrales o espinales conocidas pueden ser elegibles si:

  1. Haber recibido radioterapia u otra terapia adecuada para el cerebro o metástasis espinales,
  2. No tener síntomas neurológicos,
  3. Tener una enfermedad cerebral o espinal estable en la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de las 4 semanas anteriores a la firma de la ICF,
  4. No están recibiendo terapia aguda con corticosteroides o reducción gradual de esteroides. La terapia crónica con esteroides es aceptable siempre que la dosis sea estable durante los últimos 14 días antes de la selección (≤ 10 mg de prednisolona al día o equivalente),
  5. No requiere terapia con esteroides dentro de los 7 días antes de la primera dosis de CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A),
  6. Han anticipado una fractura inminente o compresión de la médula debido a metástasis en los huesos de la columna.
• Tiene antecedentes de epilepsia. Se permiten convulsiones aisladas en el pasado o convulsiones febriles en la infancia; tiene antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio hace menos de 6 meses.
• Se excluye el derrame pericárdico que requiere drenaje.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que incluye, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerodermia o esclerosis múltiple. Tiene algún trastorno inmunológico activo que requiera inmunosupresión con esteroides u otros agentes inmunosupresores, con la excepción de pacientes con vitíligo aislado, asma infantil resuelta o dermatitis atópica, hipoadrenalismo o hipopituitarismo controlados y pacientes eutiroideos con antecedentes de enfermedad de Graves. Los pacientes con hipertiroidismo controlado deben ser negativos para tiroglobulina, anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea e inmunoglobulina estimulante de la tiroides antes de la administración del fármaco de prueba.
• Seropositividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Historial conocido/serología positiva para hepatitis B que requiera terapia antiviral activa (a menos que sea inmune debido a la vacunación o a una infección natural resuelta o a menos que sea inmunización pasiva debido a la terapia con inmunoglobulinas). Los pacientes con serología positiva deben tener carga viral del virus de la hepatitis B por debajo del límite de cuantificación.
• Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC); Se admiten pacientes que hayan completado el tratamiento antiviral curativo con carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación.
• Tiene una hipersensibilidad conocida a un componente del producto farmacéutico de la vacuna contra el cáncer CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) o CLDN6 RNA-LPX, u otro compuesto similar.
• Solo para pacientes reclutados para la Parte 2 con quimioterapia LD (CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) + CLDN6 RNA-LPX con quimioterapia LD): antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a la quimioterapia LD que consiste en ciclofosfamida o fludarabina.
• Tiene antecedentes de otro cáncer primario dentro de los 2 años anteriores a la inscripción, excepto por lo siguiente: cáncer de piel no melanoma, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata con antígeno prostático específico actualmente indetectable u otro carcinoma no metastásico que ha estado en remisión completa sin tratamiento durante más de 2 años.
• Recepción de trasplante alogénico de células madre en los 5 años anteriores a la inscripción en el ensayo.
• Pacientes con enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica.

Otras comorbilidades:

• Tiene electrocardiogramas (ECG) anormales que son clínicamente significativos, como la prolongación del intervalo QT.

• En opinión del Investigador, tiene cualquier condición concurrente que podría representar un riesgo médico indebido o interferir con la interpretación de los resultados del ensayo; estas condiciones incluyen, pero no se limitan a:

  1. Infección en curso o activa que requiere tratamiento con antibióticos/antivirales/antimicóticos
  2. Insuficiencia cardíaca congestiva concurrente (clasificación funcional de la New York Heart Association clase III o IV)
  3. Angina inestable concurrente
  4. Arritmia cardíaca concurrente que requiere tratamiento (excluyendo fibrilación auricular asintomática)
  5. Síndrome coronario agudo en los últimos 6 meses
  6. Enfermedad pulmonar significativa (dificultad para respirar en reposo o con un esfuerzo leve), por ejemplo, debido a una enfermedad pulmonar obstructiva grave concurrente.
• Tiene un impedimento cognitivo, psicológico o psicosocial que afectaría la capacidad del paciente para recibir terapia de acuerdo con el protocolo o afectaría negativamente la capacidad del paciente para cumplir con el proceso de consentimiento informado, el protocolo o las visitas y procedimientos requeridos por el protocolo.
• Está embarazada o amamantando.