Zkouška k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX

Kritéria pro zařazení: Fáze 1 studie

• Každý pacient zařazený do studie musí mít CLDN6-pozitivní nádor bez ohledu na histologii nádoru definovaný jako ≥ 50 % nádorových buněk exprimujících ≥ 2+ CLDN6 protein pomocí semikvantitativního imunohistochemického (IHC) testu v centrální laboratoři pro specifickou detekci CLDN6 proteinu exprese v neoplastických tkáních fixovaných ve formalínu, zalitých v parafínu (FFPE).
• Dostupnost vzorku nádorové tkáně FFPE. FFPE může být z archivního vzorku nádorové tkáně a měl by být z nejnovější získané nádorové tkáně. Pokud to není k dispozici, musí být pacientovi provedena biopsie pro barvení CLDN6.
• Musí mít histologickou dokumentaci původního primárního nádoru prostřednictvím zprávy o patologii.
• Musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 (s výjimkou nádorů ze zárodečných buněk, kde mohou být pacienti hodnoceni podle Cancer-Antigen (CA)-125, alfa-fetoproteinu (AFP) nebo lidského choriového gonadotropinu (hCG) [podle potřeby], pokud mají vzorek před úpravou, který je alespoň dvojnásobkem horní hranice normálu).
• Musí mít histologicky potvrzený solidní nádor, který je metastatický nebo neresekovatelný a pro nějž neexistuje žádná dostupná standardní terapie, která by pravděpodobně přinesla klinický přínos, nebo pacient, který není kandidátem na takovou dostupnou terapii.
• V době podpisu informovaného souhlasu před screeningem musí být ≥ 18 let.
• Musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), v němž uvede, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro hodnocení a je ochoten zúčastnit se hodnocení před jakýmkoli hodnocením nebo postupy souvisejícími s hodnocením.
• Musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 1.
• Musí mít adekvátní koagulační funkci při screeningu, jak je definováno v protokolu.
• Musí mít odpovídající hematologickou funkci při screeningu, jak je definováno v protokolu.
• Musí mít při screeningu odpovídající jaterní funkce, jak je definováno v protokolu.
• Musí mít při screeningu adekvátní renální funkce, jak je definováno v protokolu.
• Musí být schopen zúčastnit se zkušebních návštěv, jak to vyžaduje protokol.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít při screeningu negativní test/hodnotu séra (beta-lidský choriový gonadotropin). Pacientky, které jsou po menopauze nebo trvale sterilizované, lze považovat za pacientky bez reprodukčního potenciálu.
• WOCBP musí souhlasit s nedarováním vajíček (vajíček, oocytů) pro účely asistované reprodukce během celého pokusu a poté.
• WOCBP a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP a neprodělali vasektomii, musí souhlasit s použitím vysoce účinných metod antikoncepce, jako je bariérová metoda antikoncepce, např. buď kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem /čípek pro muže; a/nebo pro ženy okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem; nitroděložní tělísko; a/nebo hormonální antikoncepce, se zavedeným používáním perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce. Skutečná abstinence je přijatelnou alternativou k užívání antikoncepce.
• Muži musí souhlasit s tím, že nebudou zplodit dítě nebo darovat sperma, a WOCBP musí souhlasit s tím, že neotěhotní během studie a po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) nebo léčbě CLDN6 RNA-LPX .

Pouze pro část 2:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený solidní nádor splňující kritéria pro zařazení 1-4, který je metastatický nebo neresekovatelný a pro kterého neexistuje žádná dostupná standardní terapie, která by mohla přinést klinický přínos, nebo pacient, který není kandidátem na takovou dostupnou terapii.

Kritéria vyloučení: Fáze 1 pokusu

• Podstoupil předchozí terapii CAR-T, kromě terapie CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A).
• Byl očkován živými virovými vakcínami během 6 týdnů před začátkem lymfodeplece (LD).
• Dostává souběžnou systémovou (perorální nebo i.v.) steroidní terapii > 10 mg prednisolonu denně nebo jeho ekvivalent pro základní onemocnění.
• Má vedlejší účinky jakékoli předchozí terapie nebo postupů pro jakýkoli zdravotní stav, který nebyl vyléčen národním onkologickým institutem (NCI), společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE v.5) Stupeň ≤ 1.

Zdravotní podmínky:

• Aktuální důkaz nových nebo rostoucích mozkových nebo míšních metastáz během screeningu. Pacienti se známými metastázami v mozku nebo páteři mohou být způsobilí, pokud:

  1. podstoupil(a) radioterapii nebo jinou vhodnou terapii mozkových nebo míšních metastáz,
  2. nemá žádné neurologické příznaky,
  3. mít stabilní onemocnění mozku nebo páteře na počítačové tomografii (CT) nebo magnetické rezonanci (MRI) během 4 týdnů před podpisem ICF,
  4. Nepodstupují akutní léčbu kortikosteroidy nebo snižování dávky steroidů. Chronická léčba steroidy je přijatelná za předpokladu, že dávka je stabilní po dobu posledních 14 dnů před screeningem (≤ 10 mg prednisolonu denně nebo ekvivalent),
  5. Nevyžadujte léčbu steroidy během 7 dnů před první dávkou CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A),
  6. Očekávejte hrozící zlomeninu nebo kompresi míchy v důsledku metastáz v páteři.
• Má v anamnéze epilepsii. Jsou povoleny izolované křeče v minulosti nebo febrilní křeče v dětství; má v anamnéze cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku před méně než 6 měsíci.
• Perikardiální výpotek vyžadující jakoukoli drenáž je vyloučen.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění včetně, aniž by byl výčet omezující, zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus erythematodes, ankylozující spondylitidy, sklerodermie nebo roztroušené sklerózy. Má jakoukoli aktivní imunologickou poruchu vyžadující imunosupresi steroidy nebo jinými imunosupresivními látkami s výjimkou pacientů s izolovaným vitiligem, vyřešeným dětským astmatem nebo atopickou dermatitidou, kontrolovaným hypoadrenalismem nebo hypopituitarismem a eutyreoidních pacientů s Graveovou chorobou v anamnéze. Pacienti s kontrolovanou hypertyreózou musí být před podáním zkušebního léku negativní na tyreoglobulin, protilátky proti tyreoidální peroxidáze a imunoglobulin stimulující štítnou žlázu.
• Séropozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Známá anamnéza/pozitivní sérologie hepatitidy B vyžadující aktivní antivirovou léčbu (pokud není imunní v důsledku vakcinace nebo vyřešené přirozené infekce nebo pokud není pasivní imunizace v důsledku imunoglobulinové terapie). Pacienti s pozitivní sérologií musí mít virovou nálož viru hepatitidy B pod limitem kvantifikace.
• Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV); jsou povoleni pacienti, kteří dokončili kurativní antivirovou léčbu s virovou zátěží HCV pod limitem kvantifikace.
• Má známou přecitlivělost na složku vakcíny proti rakovině CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) nebo CLDN6 RNA-LPX nebo jinou podobnou sloučeninu.
• Pouze pro pacienty zařazené do části 2 s chemoterapií LD (CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) + CLDN6 RNA-LPX s chemoterapií LD): anamnéza závažné okamžité hypersenzitivní reakce na chemoterapii LD sestávající z cyklofosfamidu nebo fludarabinu.
• Má v anamnéze jiný primární karcinom během 2 let před zařazením do studie s výjimkou následujících: nemelanomový karcinom kůže, karcinom děložního čípku in situ, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty s aktuálně nedetekovatelným prostatickým specifickým antigenem nebo jiný nemetastatický karcinom, který je v kompletní remisi bez léčby déle než 2 roky.
• Příjem alogenní transplantace kmenových buněk během 5 let před zařazením do studie.
• Pacienti s akutní nebo chronickou reakcí štěpu proti hostiteli.

Další komorbidity:

• Má abnormální elektrokardiogramy (EKG), které jsou klinicky významné, jako je prodloužení QT intervalu.

• Podle názoru zkoušejícího má jakékoli souběžné stavy, které by mohly představovat nepřiměřené zdravotní riziko nebo narušovat interpretaci výsledků studie; tyto podmínky zahrnují, ale nejsou omezeny na:

  1. Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující antibiotickou/antivirovou/antifungální terapii
  2. Současné městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace podle New York Heart Association, třída III nebo IV)
  3. Souběžná nestabilní angina pectoris
  4. Současná srdeční arytmie vyžadující léčbu (s výjimkou asymptomatické fibrilace síní)
  5. Akutní koronární syndrom během předchozích 6 měsíců
  6. Významné plicní onemocnění (dušnost v klidu nebo při mírné námaze), například v důsledku souběžné těžké obstrukční plicní nemoci.
• Má kognitivní, psychologickou nebo psychosociální překážku, která by narušila schopnost pacienta přijímat terapii podle protokolu nebo nepříznivě ovlivnila schopnost pacienta dodržet proces informovaného souhlasu, protokol nebo návštěvy a postupy vyžadované protokolem.
• Je těhotná nebo kojí.