Um ensaio para avaliar a segurança e eficácia de CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX

Critérios de inclusão: Fase 1 do estudo

• Cada paciente inscrito no estudo deve ter tumor positivo para CLDN6, independentemente da histologia do tumor, definida como ≥ 50% de células tumorais expressando ≥ 2+ proteína CLDN6 usando um ensaio de imuno-histoquímica semiquantitativa (IHC) em um laboratório central para detecção específica da proteína CLDN6 expressão em tecidos neoplásicos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE).
• Disponibilidade de uma amostra de tecido tumoral FFPE. O FFPE pode ser de uma amostra de tecido tumoral de arquivo e deve ser do tecido tumoral mais recente obtido. Se isso não estiver disponível, o paciente deve ser biopsiado para coloração de CLDN6.
• Deve ter documentação histológica do tumor primário original por meio de um relatório de patologia.
• Deve ter doença mensurável por RECIST 1.1 (exceto para tumores de células germinativas, onde os pacientes podem ser avaliados de acordo com Antígeno de Câncer (CA)-125, Alfa-fetoproteína (AFP) ou gonadotrofina coriônica humana (hCG) [conforme aplicável] se tiverem uma amostra de pré-tratamento que seja pelo menos duas vezes o limite superior do normal).
• Deve ter um tumor sólido confirmado histologicamente que seja metastático ou irressecável e para o qual não haja terapia padrão disponível que possa conferir benefício clínico, ou paciente que não seja candidato a essa terapia disponível.
• Deve ter ≥ 18 anos de idade no momento em que o consentimento informado pré-triagem é assinado.
• Deve assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) indicando que compreende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo antes de quaisquer avaliações ou procedimentos relacionados ao estudo.
• Deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1.
• Deve ter função de coagulação adequada na triagem, conforme definido no protocolo.
• Deve ter função hematológica adequada na triagem, conforme definido no protocolo.
• Deve ter função hepática adequada na triagem, conforme definido no protocolo.
• Deve ter função renal adequada na triagem, conforme definido no protocolo.
• Deve ser capaz de comparecer às visitas de avaliação, conforme exigido pelo protocolo.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste/valor sérico (beta-gonadotrofina coriônica humana) negativo na triagem. Pacientes pós-menopáusicas ou esterilizadas permanentemente podem ser consideradas como sem potencial reprodutivo.
• A WOCBP deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante todo o teste e posteriormente.
• WOCBP e homens que são sexualmente ativos com um WOCBP e não fizeram vasectomia devem concordar em usar métodos de controle de natalidade altamente eficazes, como método de controle de natalidade de barreira, por exemplo, preservativo com espuma/gel/filme/creme espermicida /supositório para homens; e/ou capa oclusiva feminina (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida; um dispositivo intrauterino; e/ou contracepção hormonal, com uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados. A verdadeira abstinência é uma alternativa aceitável ao uso da contracepção.
• Os homens devem concordar em não ter filhos ou doar esperma, e o WOCBP deve concordar em não engravidar durante o estudo e por pelo menos 12 meses após a infusão de CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) ou tratamento de CLDN6 RNA-LPX .

Apenas para a Parte 2:

• Tumor sólido confirmado histologicamente ou citologicamente, preenchendo os critérios de inclusão 1-4 que é metastático ou irressecável e para o qual não há terapia padrão disponível que provavelmente confira benefício clínico, ou paciente que não é candidato a essa terapia disponível.

Critérios de Exclusão: Fase 1 do estudo

• Recebeu terapia CAR-T anterior, exceto terapia CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A).
• Recebeu vacinação com vacinas de vírus vivos dentro de 6 semanas antes do início da linfodepleção (LD).
• Recebe terapia concomitante com esteroides sistêmicos (oral ou i.v.) > 10 mg de prednisolona diariamente, ou seu equivalente, para uma condição subjacente.
• Tem efeitos colaterais de qualquer terapia ou procedimento anterior para qualquer condição médica não recuperada de acordo com os critérios de terminologia comum do National Cancer Institute (NCI) para eventos adversos (CTCAE v.5) Grau ≤ 1.

Condições médicas:

• Evidência atual de metástases cerebrais ou espinhais novas ou crescentes durante a triagem. Pacientes com metástases cerebrais ou espinhais conhecidas podem ser elegíveis se:

  1. Tiveram radioterapia ou outra terapia apropriada para metástases cerebrais ou espinhais,
  2. Não apresentam sintomas neurológicos,
  3. Ter doença cerebral ou espinhal estável na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) dentro de 4 semanas antes da assinatura do TCLE,
  4. Não estão sob terapia aguda com corticosteroides ou redução gradual de esteroides. A terapia crônica com esteróides é aceitável desde que a dose seja estável nos últimos 14 dias antes da triagem (≤ 10 mg de prednisolona diariamente ou equivalente),
  5. Não requer terapia com esteroides dentro de 7 dias antes da primeira dose de CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A),
  6. Antecipou fratura iminente ou compressão medular devido a metástases ósseas da coluna vertebral.
• Tem história de epilepsia. São permitidas convulsões isoladas no passado ou convulsões febris na infância; tem história de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório há menos de 6 meses.
• Derrame pericárdico que requer qualquer drenagem é excluído.
• Tem uma doença autoimune ativa, incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso sistêmico, espondilite anquilosante, esclerodermia ou esclerose múltipla. Tem qualquer distúrbio imunológico ativo que requeira imunossupressão com esteróides ou outros agentes imunossupressores, com exceção de pacientes com vitiligo isolado, asma infantil resolvida ou dermatite atópica, hipoadrenalismo ou hipopituitarismo controlados e pacientes eutireoidianos com história de doença de Graves. Pacientes com hipertireoidismo controlado devem ser negativos para tireoglobulina, anticorpos tireoideperoxidase e imunoglobulina estimulante da tireoide antes da administração do medicamento experimental.
• Soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• História conhecida/sorologia positiva para hepatite B que requer terapia antiviral ativa (a menos que imune devido à vacinação ou infecção natural resolvida ou a menos que imunização passiva devido à terapia com imunoglobulina). Pacientes com sorologia positiva devem apresentar carga viral do vírus da hepatite B abaixo do limite de quantificação.
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV); pacientes que completaram o tratamento antiviral curativo com carga viral do VHC abaixo do limite de quantificação são permitidos.
• Tem hipersensibilidade conhecida a um componente do medicamento para vacina contra o câncer CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) ou CLDN6 RNA-LPX ou outro composto semelhante.
• Apenas para pacientes recrutados para a Parte 2 com quimioterapia LD (CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) + CLDN6 RNA-LPX com quimioterapia LD): história de reação de hipersensibilidade imediata grave à quimioterapia LD consistindo em ciclofosfamida ou fludarabina.
• Tem história de outro câncer primário nos 2 anos anteriores à inscrição, exceto para o seguinte: câncer de pele não melanoma, carcinoma cervical in situ, câncer de bexiga superficial, câncer de próstata com antígeno específico da próstata atualmente indetectável ou outro carcinoma não metastático que esteve em remissão completa sem tratamento por mais de 2 anos.
• Recebimento de transplante alogênico de células-tronco nos 5 anos anteriores à inscrição no estudo.
• Pacientes com doença do enxerto versus hospedeiro aguda ou crônica.

Outras comorbidades:

• Tem eletrocardiogramas (ECGs) anormais que são clinicamente significativos, como prolongamento do intervalo QT.

• Na opinião do investigador, tem quaisquer condições concomitantes que possam representar um risco médico indevido ou interferir na interpretação dos resultados do estudo; estas condições incluem, mas não estão limitadas a:

  1. Infecção contínua ou ativa que requer terapia com antibióticos/antivirais/antifúngicos
  2. Insuficiência cardíaca congestiva concomitante (Classificação Funcional da New York Heart Association Classe III ou IV)
  3. Angina instável concomitante
  4. Arritmia cardíaca concomitante que requer tratamento (excluindo fibrilação atrial assintomática)
  5. Síndrome coronariana aguda nos últimos 6 meses
  6. Doença pulmonar significativa (falta de ar em repouso ou em esforço leve), por exemplo devido a doença pulmonar obstrutiva grave concomitante.
• Tem um impedimento cognitivo, psicológico ou psicossocial que prejudique a capacidade do paciente de receber terapia de acordo com o protocolo ou afete adversamente a capacidade do paciente de cumprir o processo de consentimento informado, protocolo ou visitas e procedimentos exigidos pelo protocolo.
• Está grávida ou amamentando.