Uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX

Criteri di inclusione: Fase 1 dello studio

• Ogni paziente arruolato nello studio deve avere un tumore CLDN6-positivo indipendentemente dall'istologia tumorale definita come ≥ 50% di cellule tumorali che esprimono ≥ 2+ proteina CLDN6 utilizzando un test immunoistochimico semi-quantitativo (IHC) in un laboratorio centrale per il rilevamento specifico della proteina CLDN6 espressione nei tessuti neoplastici fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE).
• Disponibilità di un campione di tessuto tumorale FFPE. FFPE può provenire da un campione di tessuto tumorale archiviato e dovrebbe provenire dal tessuto tumorale più recente ottenuto. Se questo non è disponibile, il paziente deve essere sottoposto a biopsia per la colorazione CLDN6.
• Deve avere la documentazione istologica del tumore primario originale tramite un referto patologico.
• Deve avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 (ad eccezione dei tumori a cellule germinali, in cui i pazienti possono essere valutati secondo Cancer-Antigen (CA)-125, Alpha-fetoprotein (AFP) o gonadotropina corionica umana (hCG) [come applicabile] se hanno un campione pre-trattamento che è almeno il doppio del limite superiore del normale).
• Deve avere un tumore solido istologicamente confermato che è metastatico o non resecabile e per il quale non esiste una terapia standard disponibile che possa conferire beneficio clinico, o paziente che non è un candidato per tale terapia disponibile.
• Deve avere ≥ 18 anni di età al momento della firma del consenso informato pre-screening.
• Deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio e che è disposto a partecipare allo studio prima di qualsiasi valutazione o procedura relativa allo studio.
• Deve avere un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group compreso tra 0 e 1.
• Deve avere un'adeguata funzione di coagulazione allo screening come definito nel protocollo.
• Deve avere un'adeguata funzione ematologica allo screening come definito nel protocollo.
• Deve avere un'adeguata funzionalità epatica allo screening come definito nel protocollo.
• Deve avere un'adeguata funzionalità renale allo screening come definito nel protocollo.
• Deve essere in grado di partecipare alle visite di prova come richiesto dal protocollo.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test/valore sierico negativo (beta-gonadotropina corionica umana) allo screening. Le pazienti in post-menopausa o sterilizzate in modo permanente possono essere considerate prive di potenziale riproduttivo.
• Il WOCBP deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante l'intero studio e successivamente.
• I WOCBP e gli uomini che sono sessualmente attivi con un WOCBP e non hanno subito una vasectomia devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci, come il metodo di barriera del controllo delle nascite, ad esempio preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema spermicida /supposta per uomini; e/o per le femmine cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida; un dispositivo intrauterino; e/o contraccezione a base di ormoni, con uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati. La vera astinenza è un'alternativa accettabile all'uso della contraccezione.
• Gli uomini devono accettare di non procreare o donare sperma e il WOCBP deve accettare di non rimanere incinta durante lo studio e per almeno 12 mesi dopo l'infusione di CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) o il trattamento con CLDN6 RNA-LPX .

Solo per la parte 2:

• Tumore solido confermato istologicamente o citologicamente che soddisfa i criteri di inclusione 1-4 che è metastatico o non resecabile e per il quale non esiste una terapia standard disponibile che possa conferire beneficio clinico, o paziente che non è un candidato per tale terapia disponibile.

Criteri di esclusione: Fase 1 dello studio

• - Ha ricevuto una precedente terapia CAR-T, ad eccezione della terapia CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A).
• Ha ricevuto la vaccinazione con vaccini a virus vivi entro 6 settimane prima dell'inizio della linfodeplezione (LD).
• Riceve concomitante terapia steroidea sistemica (orale o endovenosa) > 10 mg di prednisolone al giorno, o suo equivalente, per una condizione di base.
• Ha effetti collaterali di qualsiasi terapia o procedura precedente per qualsiasi condizione medica non recuperata secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE v.5) del National Cancer Institute (NCI) Grado ≤ 1.

Condizioni mediche:

• Prove attuali di metastasi cerebrali o spinali nuove o in crescita durante lo screening. I pazienti con metastasi cerebrali o spinali note possono essere ammissibili se:

  1. Hanno avuto la radioterapia o un'altra terapia appropriata per le metastasi cerebrali o spinali,
  2. Non avere sintomi neurologici,
  3. Avere una malattia cerebrale o spinale stabile sulla tomografia computerizzata (TC) o sulla risonanza magnetica (MRI) entro 4 settimane prima della firma dell'ICF,
  4. Non sono sottoposti a terapia acuta con corticosteroidi o riduzione graduale degli steroidi. La terapia steroidea cronica è accettabile a condizione che la dose sia stabile negli ultimi 14 giorni prima dello screening (≤ 10 mg di prednisolone al giorno o equivalente),
  5. Non richiedono terapia steroidea entro 7 giorni prima della prima dose di CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A),
  6. Hanno anticipato una frattura imminente o una compressione del midollo a causa di metastasi ossee spinali.
• Ha una storia di epilessia. Sono consentite convulsioni isolate nel passato o convulsioni febbrili nell'infanzia; ha una storia di accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio meno di 6 mesi fa.
• Il versamento pericardico che richiede qualsiasi drenaggio è escluso.
• Ha una malattia autoimmune attiva inclusa ma non limitata a malattia infiammatoria intestinale, lupus eritematoso sistemico, spondilite anchilosante, sclerodermia o sclerosi multipla. - Ha qualsiasi disturbo immunologico attivo che richieda immunosoppressione con steroidi o altri agenti immunosoppressori ad eccezione dei pazienti con vitiligine isolata, asma infantile risolto o dermatite atopica, iposurrenalismo controllato o ipopituitarismo e pazienti eutiroidei con una storia di malattia di Grave. I pazienti con ipertiroidismo controllato devono essere negativi per tireoglobulina, anticorpi perossidasi tiroidea e immunoglobulina stimolante la tiroide prima della somministrazione del farmaco di prova.
• Sieropositività per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Anamnesi nota/sierologia positiva per l'epatite B che richiede una terapia antivirale attiva (a meno che non sia immune a causa di vaccinazione o infezione naturale risolta o a meno che non sia immunizzato passivamente a causa di terapia con immunoglobuline). I pazienti con sierologia positiva devono avere una carica virale del virus dell'epatite B inferiore al limite di quantificazione.
• Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV); sono ammessi i pazienti che hanno completato il trattamento antivirale curativo con carica virale HCV inferiore al limite di quantificazione.
• Ha una nota ipersensibilità a un componente del prodotto farmaceutico del vaccino contro il cancro CLDN6 CAR-T / CLDN6 CAR-T (A) o CLDN6 RNA-LPX o un altro composto simile.
• Solo per i pazienti reclutati per la Parte 2 con chemioterapia LD (CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) + CLDN6 RNA-LPX con chemioterapia LD): anamnesi di grave reazione di ipersensibilità immediata alla chemioterapia LD costituita da ciclofosfamide o fludarabina.
• Ha una storia di un altro tumore primario nei 2 anni precedenti l'arruolamento ad eccezione dei seguenti: tumore della pelle non melanoma, carcinoma cervicale in situ, carcinoma della vescica superficiale, carcinoma della prostata con antigene prostatico specifico attualmente non rilevabile o altro carcinoma non metastatico che è in remissione completa senza trattamento da più di 2 anni.
• Ricevuta di trapianto di cellule staminali allogeniche nei 5 anni precedenti l'arruolamento nella sperimentazione.
• Pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica.

Altre comorbidità:

• Ha elettrocardiogrammi (ECG) anormali che sono clinicamente significativi, come il prolungamento dell'intervallo QT.

• A parere dell'Investigatore, presenta condizioni concomitanti che potrebbero rappresentare un rischio medico indebito o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio; queste condizioni includono, ma non sono limitate a:

  1. Infezione in corso o attiva che richiede terapia antibiotica/antivirale/antimicotica
  2. Insufficienza cardiaca congestizia concomitante (classe funzionale III o IV della New York Heart Association)
  3. Angina instabile concomitante
  4. Aritmia cardiaca concomitante che richiede trattamento (esclusa fibrillazione atriale asintomatica)
  5. Sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti
  6. Malattia polmonare significativa (mancanza di respiro a riposo o sotto sforzo lieve), ad esempio a causa di una grave malattia polmonare ostruttiva concomitante.
• Ha un impedimento cognitivo, psicologico o psicosociale che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere la terapia secondo il protocollo o influire negativamente sulla capacità del paziente di rispettare il processo di consenso informato, il protocollo o le visite e le procedure richieste dal protocollo.
• È incinta o sta allattando.