Un essai pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de CLDN6 CAR-T +/- CLDN6 RNA-LPX

Critères d'inclusion : Phase 1 de l'essai

• Chaque patient inscrit à l'essai doit avoir une tumeur CLDN6-positive quelle que soit l'histologie de la tumeur définie comme ≥ 50 % des cellules tumorales exprimant ≥ 2+ protéine CLDN6 à l'aide d'un test d'immunohistochimie semi-quantitative (IHC) dans un laboratoire central pour la détection spécifique de la protéine CLDN6 expression dans les tissus néoplasiques fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE).
• Disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral FFPE. Le FFPE peut provenir d'un échantillon de tissu tumoral d'archives, et il doit provenir du tissu tumoral le plus récent obtenu. Si ce n'est pas disponible, le patient doit être biopsié pour la coloration CLDN6.
• Doit avoir une documentation histologique de la tumeur primaire d'origine via un rapport de pathologie.
• Doit avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 (sauf pour les tumeurs germinales, où les patients peuvent être évalués selon Cancer-Antigen (CA)-125, Alpha-foetoprotéine (AFP) ou gonadotrophine chorionique humaine (hCG) [selon le cas] s'ils ont un échantillon de prétraitement qui est au moins le double de la limite supérieure de la normale).
• Doit avoir une tumeur solide histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle il n'existe pas de traitement standard disponible susceptible de conférer un bénéfice clinique, ou un patient qui n'est pas candidat à un tel traitement disponible.
• Doit être âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé de présélection.
• Doit signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) indiquant qu'il comprend l'objectif et les procédures requises pour l'essai et qu'il est disposé à participer à l'essai avant toute évaluation ou procédure liée à l'essai.
• Doit avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 1.
• Doit avoir une fonction de coagulation adéquate lors du dépistage tel que défini dans le protocole.
• Doit avoir une fonction hématologique adéquate lors du dépistage tel que défini dans le protocole.
• Doit avoir une fonction hépatique adéquate au moment du dépistage tel que défini dans le protocole.
• Doit avoir une fonction rénale adéquate au moment du dépistage tel que défini dans le protocole.
• Doit être en mesure d'assister à des visites d'essai comme l'exige le protocole.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test/une valeur sérique (bêta-gonadotrophine chorionique humaine) négatif lors du dépistage. Les patientes ménopausées ou stérilisées définitivement peuvent être considérées comme n'ayant pas de potentiel reproductif.
• WOCBP doit accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation assistée pendant toute la durée de l'essai et par la suite.
• WOCBP et les hommes qui sont sexuellement actifs avec un WOCBP et qui n'ont pas subi de vasectomie doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives très efficaces, telles qu'une méthode barrière de contraception, par exemple, soit un préservatif avec mousse/gel/film/crème spermicide /suppositoire pour hommes; et/ou pour les femmes cape occlusive (diaphragme ou capes cervicales/de voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide ; un dispositif intra-utérin ; et/ou une contraception à base d'hormones, avec utilisation établie de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées. La véritable abstinence est une alternative acceptable à l'utilisation de la contraception.
• Les hommes doivent accepter de ne pas avoir d'enfant ou de donner du sperme, et WOCBP doit accepter de ne pas tomber enceinte pendant l'essai et pendant au moins 12 mois après la perfusion CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) ou le traitement CLDN6 RNA-LPX .

Pour la partie 2 uniquement :

• Tumeur solide histologiquement ou cytologiquement confirmée remplissant les critères d'inclusion 1 à 4, métastatique ou non résécable, et pour laquelle il n'existe pas de traitement standard disponible susceptible de conférer un bénéfice clinique, ou patient qui n'est pas candidat à un tel traitement disponible.

Critères d'exclusion : Phase 1 de l'essai

• A déjà reçu une thérapie CAR-T, à l'exception de la thérapie CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A).
• A reçu une vaccination avec des vaccins à virus vivants dans les 6 semaines précédant le début de la lymphodéplétion (LD).
• Reçoit simultanément une corticothérapie systémique (orale ou i.v.) > 10 mg de prednisolone par jour, ou son équivalent, pour une affection sous-jacente.
• A des effets secondaires de toute thérapie ou procédure antérieure pour toute condition médicale non récupérée selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE v.5) Grade ≤ 1.

Les conditions médicales:

• Preuve actuelle de métastases cérébrales ou vertébrales nouvelles ou en croissance lors du dépistage. Les patients présentant des métastases cérébrales ou vertébrales connues peuvent être éligibles s'ils :

  1. Avoir subi une radiothérapie ou une autre thérapie appropriée pour les métastases cérébrales ou vertébrales,
  2. Ne présentez aucun symptôme neurologique,
  3. Avoir une maladie cérébrale ou vertébrale stable sur la tomodensitométrie (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF,
  4. Ne subissez pas de corticothérapie aiguë ou de réduction progressive des stéroïdes. La corticothérapie chronique est acceptable à condition que la dose soit stable pendant les 14 derniers jours précédant le dépistage (≤ 10 mg de prednisolone par jour ou équivalent),
  5. Ne nécessite pas de corticothérapie dans les 7 jours précédant la première dose de CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A),
  6. Avoir anticipé une fracture imminente ou une compression de la moelle due à des métastases osseuses de la colonne vertébrale.
• A des antécédents d'épilepsie. Les convulsions isolées dans le passé ou les convulsions fébriles dans l'enfance sont autorisées ; a des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire datant de moins de 6 mois.
• Un épanchement péricardique nécessitant un drainage est exclu.
• A une maladie auto-immune active, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie intestinale inflammatoire, le lupus érythémateux disséminé, la spondylarthrite ankylosante, la sclérodermie ou la sclérose en plaques. A tout trouble immunologique actif nécessitant une immunosuppression avec des stéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs à l'exception des patients atteints de vitiligo isolé, d'asthme infantile résolu ou de dermatite atopique, d'hyposurrénalisme ou d'hypopituitarisme contrôlé et des patients euthyroïdiens ayant des antécédents de maladie de Grave. Les patients présentant une hyperthyroïdie contrôlée doivent être négatifs pour la thyroglobuline, les anticorps contre la peroxydase thyroïdienne et l'immunoglobuline stimulant la thyroïde avant l'administration du médicament d'essai.
• Séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Antécédents connus / sérologie positive pour l'hépatite B nécessitant un traitement antiviral actif (sauf si immunisation due à la vaccination ou à une infection naturelle résolue ou à moins d'une immunisation passive due à un traitement par immunoglobuline). Les patients avec une sérologie positive doivent avoir une charge virale du virus de l'hépatite B inférieure à la limite de quantification.
• Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC); les patients ayant terminé un traitement antiviral curatif avec une charge virale VHC inférieure à la limite de quantification sont autorisés.
• Présente une hypersensibilité connue à un composant du produit vaccinal anticancéreux CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) ou CLDN6 RNA-LPX, ou à un autre composé similaire.
• Uniquement pour les patients recrutés pour la partie 2 avec une chimiothérapie LD (CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A) + CLDN6 RNA-LPX avec une chimiothérapie LD) : antécédent de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à la chimiothérapie LD consistant en cyclophosphamide ou fludarabine.
• A des antécédents d'un autre cancer primitif au cours des 2 années précédant l'inscription, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau non mélanique, carcinome cervical in situ, cancer superficiel de la vessie, cancer de la prostate avec antigène spécifique de la prostate actuellement indétectable ou autre carcinome non métastatique qui est en rémission complète sans traitement depuis plus de 2 ans.
• Réception d'une allogreffe de cellules souches au cours des 5 années précédant l'inscription à l'essai.
• Patients atteints d'une maladie aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte.

Autres comorbidités :

• A des électrocardiogrammes (ECG) anormaux qui sont cliniquement significatifs, tels que l'allongement de l'intervalle QT.

• De l'avis de l'investigateur, a des conditions concomitantes qui pourraient poser un risque médical indu ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai ; ces conditions incluent, mais ne sont pas limitées à :

  1. Infection en cours ou active nécessitant un traitement antibiotique / antiviral / antifongique
  2. Insuffisance cardiaque congestive concomitante (New York Heart Association Functional Classification Class III ou IV)
  3. Angor instable concomitant
  4. Arythmie cardiaque concomitante nécessitant un traitement (à l'exclusion de la fibrillation auriculaire asymptomatique)
  5. Syndrome coronarien aigu au cours des 6 derniers mois
  6. Maladie pulmonaire importante (essoufflement au repos ou lors d'un effort léger), par exemple due à une maladie pulmonaire obstructive sévère concomitante.
• A un handicap cognitif, psychologique ou psychosocial qui nuirait à la capacité du patient à recevoir une thérapie conformément au protocole ou affecterait négativement la capacité du patient à se conformer au processus de consentement éclairé, au protocole ou aux visites et procédures requises par le protocole.
• Est enceinte ou allaite.