Sumutettu hepariini vaikeassa akuutissa hengitystieoireyhtymässä COVID-19 (NEBUHEPA)

COVID-19-hätätilanne edellyttää strategioiden nopeaa kehittämistä, jotta vältetään taudin vaikutukset väestöömme, terveydenhuoltojärjestelmän kyllästyminen ja tautiin liittyvä kuolleisuus.

Vaikea akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) raportoitiin ensimmäisen kerran Wuhanissa Hubein maakunnassa Kiinassa ja on sittemmin levinnyt maailman väestöön. SARSin kehittymiseen ja sen kuolleisuuteen liittyviä tekijöitä ovat ikääntyminen, lymfopenia, elinten toimintahäiriöt ja verenvuotohäiriöt.

On kuvattu erilaisia ​​ilmenemismuotoja (syvä laskimotromboosi, keuhkoveritulppa, digitaaliiskemia ja aivoinfarkti) ja erilaisia ​​mekanismeja, kuten antifosfolipidivasta-aineiden esiintyminen COVID-19:ssä. On näyttöä hyperkoaguloituvan tilan esiintymisestä suurimmassa osassa COVID-19:aan liittyvistä SARS-kuolemista.

Plasman kohonneet D-dimeeripitoisuudet ovat yleinen löydös, ja se näyttää myös olevan riippumaton kuolleisuuden ennustaja. Nämä potilaat ja ne, jotka täyttävät sepsiksen aiheuttaman koagulopatian (SIC) kriteerit, hyötyisivät antikoagulanttihoidosta ensisijaisesti pienimolekyylipainoisella hepariinilla (LMWH).

Antitromboottisia hoitoja on käytetty kliinisessä käytännössä lähes vuosisadan ajan. Kliinisessä käytännössä fraktioimaton hepariini (UFH) ja hepariinijohdannaiset ovat edelleen vallitsevia parenteraalisesti annettavia antitromboottisia hoitoja.

Hepariini sitoutuu antitrombiini III:aan (AT-III), plasman glykoproteiiniin, ja vähäisessä määrin myös hepariini II -kofaktoriin. Tämän sitoutumisen tulos saa aikaan konformaatiomuutoksen ja trombiinin estovaikutuksen voimakkaan kasvun, mikä tulee noin 1000 kertaa voimakkaammaksi kuin ennen. Muita hepariinin hyytymisen kohteita ovat tekijöiden V, VIII ja IX aktivaation estäminen tai vähentynyt aktivaatio sekä trombosyyttien toiminnan estäminen verihiutaletekijä IV:n epäspesifisen sitoutumisen vuoksi.

Hepariini ei kuitenkaan ole lääke, jolla ei ole vain antikoagulanttiominaisuuksia, vaan sillä on monia muita ominaisuuksia (vuorovaikutus kasvutekijöiden kanssa, solujen lisääntymisen ja angiogeneesin säätely, proteaasien ja antiproteaasien modulaatio), joten se on mielenkiintoinen tutkimuskohde tulehdusten alalla, allergia ja immunologia, interstitiaalinen keuhkofibroosi ja onkologia. Hepariinin hengittäminen tuottaa paikallisia anti-inflammatorisia ja antifibroottisia vaikutuksia. Lisäksi on kuvattu mahdollisia vaikutuksia virusinfektioiden, mukaan lukien coronaviridae, estämiseen. Se kuvaa SARS-CoV-2 S1 RBD:n kykyä sitoa hepariinia. Tällainen sitoutumiskyky on tärkeä edellytys SARS-CoV-2-fraktioimattoman hepariinin terapeuttisen inhalaation kehittämiseen liittyvälle tutkimukselle Terveillä koehenkilöillä tehdyt inhaloidun UFH:n kokeelliset tutkimukset osoittivat, että alle 32 000 IU:n UFH-annokset alempien hengitysteiden kautta olivat turvallisia. Prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa nuorilla aikuisilla Harenberg päätti, että sisäänhengitetyn LMWH-annoksen oli oltava 10 kertaa suurempi kuin ihonalaisesti annetun annoksen, jotta saavutettaisiin samanlaiset anti-faktori Xa -määritykset.

Ottaen huomioon koagulopatian ja tulehduksen roolin hengityslaitteen aiheuttaman keuhkovaurion induktiossa, sumutettu hepariini paransi keuhkojen toimintaa ventiloiduilla potilailla, mikä vastaa kortikosteroidien käyttöä. Sitä on myös verrattu muihin interventioihin, joilla stimuloidaan fibrinolyysiä tai estetään hyytymistä estämään tulehdusvastetta ja vähentämään keuhkovaurioita aikuisten akuutissa hengitysvaikeusoireyhtymässä.