Heparina Nebulizada na Síndrome Respiratória Aguda Grave COVID-19 (NEBUHEPA)

A emergência da COVID-19 exige o desenvolvimento urgente de estratégias para evitar o impacto da doença na nossa população, a saturação do sistema de saúde e a mortalidade da doença.

O coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) foi relatado pela primeira vez em Wuhan, província de Hubei, China e posteriormente se espalhou para a população mundial. Os fatores associados ao desenvolvimento da SARS e sua mortalidade incluem idade avançada, linfopenia, disfunção de órgãos e distúrbios hemorrágicos.

Diferentes manifestações foram descritas (trombose venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, isquemia digital e infartos cerebrais) e diferentes mecanismos, como a presença de anticorpos antifosfolípides na COVID-19. Há evidências da presença de um estado de hipercoagulabilidade na maioria das mortes por SARS associadas ao COVID-19.

O aumento das concentrações plasmáticas de dímero D é um achado comum e também parece ser um preditor independente de mortalidade. Esses pacientes e aqueles que atendem aos critérios para coagulopatia induzida por sepse (SIC) se beneficiariam da terapia anticoagulante principalmente com heparina de baixo peso molecular (HBPM).

As terapias antitrombóticas têm sido utilizadas na prática clínica há quase um século. Na prática clínica, a heparina não fracionada (HNF) e os derivados da heparina continuam sendo as terapias antitrombóticas predominantes administradas por via parenteral.

A heparina liga-se à antitrombina III (AT-III), uma glicoproteína plasmática e, em pequena extensão, também ao cofator da heparina II. O resultado dessa ligação produz uma mudança conformacional e um forte aumento do efeito inibitório da trombina, que se torna aproximadamente 1000 vezes mais potente do que antes. Outros alvos da heparina na coagulação são a inibição ou redução da ativação dos fatores V, VIII e IX e a inibição da função dos trombócitos, devido a uma ligação inespecífica do fator IV plaquetário.

No entanto, a heparina é um fármaco não apenas com propriedades anticoagulantes, mas também com muitas outras propriedades (interação com fatores de crescimento, regulação da proliferação celular e angiogênese, modulação de proteases e antiproteases), tornando-se um interessante objeto de pesquisa no campo da inflamação, alergia e imunologia, fibrose pulmonar intersticial e oncologia. A inalação de heparina produz efeitos anti-inflamatórios e antifibróticos locais. Além disso, foram descritos possíveis efeitos para prevenir a infecção viral, incluindo coronaviridae . Foi descrita a capacidade do SARS-CoV-2 S1 RBD de se ligar à heparina. Essa capacidade de ligação é um pré-requisito importante para pesquisas relacionadas ao desenvolvimento da inalação terapêutica de heparina não fracionada SARS-CoV-2. Em um estudo prospectivo de coorte em adultos jovens, Harenberg determinou que a dose inalada de HBPM deveria ser 10 vezes maior do que a administrada por via subcutânea para atingir níveis semelhantes de ensaio antifator Xa.

Considerando o papel da coagulopatia e da inflamação na indução da lesão pulmonar induzida pelo ventilador, a heparina nebulizada melhorou a função pulmonar em pacientes ventilados, equivalente ao uso de corticosteroides. Também foi comparado com outras intervenções para estimular a fibrinólise ou bloquear a coagulação para suprimir a resposta inflamatória e reduzir a lesão pulmonar na síndrome do desconforto respiratório agudo do adulto.