Nebuliserat heparin vid allvarligt akut respiratoriskt syndrom COVID-19 (NEBUHEPA)

Nödsituationen med covid-19 kräver en brådskande utveckling av strategier för att undvika sjukdomens inverkan på vår befolkning, hälsosystemets mättnad och dödligheten av sjukdomen.

Svårt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) rapporterades först i Wuhan, Hubei-provinsen, Kina och har därefter spridit sig till världens befolkning. Faktorer associerade med utvecklingen av SARS och dess dödlighet inkluderar hög ålder, lymfopeni, organdysfunktion och blödningsrubbningar.

Olika manifestationer har beskrivits (djup ventrombos, pulmonell tromboemboli, digital ischemi och hjärninfarkter) och olika mekanismer, såsom förekomsten av antifosfolipidantikroppar i COVID-19. Det finns bevis på närvaron av ett hyperkoagulerbart tillstånd i de flesta dödsfall från SARS i samband med covid-19.

Ökade plasmakoncentrationer av D-dimer är ett vanligt fynd och verkar också vara en oberoende prediktor för dödlighet. Dessa patienter och de som uppfyller kriterierna för sepsis-inducerad koagulopati (SIC) skulle dra nytta av antikoagulantbehandling i första hand med lågmolekylärt heparin (LMWH).

Antitrombotiska terapier har använts i klinisk praxis i nästan ett sekel. I klinisk praxis förblir ofraktionerat heparin (UFH) och heparinderivat de dominerande antitrombotiska terapierna som administreras parenteralt.

Heparin binder till antitrombin III (AT-III), ett plasmaglykoprotein, och i liten utsträckning även till heparin II-kofaktorn. Resultatet av denna bindning ger en konformationsförändring och en kraftig ökning av den hämmande effekten av trombin, som blir cirka 1000 gånger mer potent än tidigare. Andra mål för heparin vid koagulation är hämning eller reducerad aktivering av faktorer V, VIII och IX och hämning av trombocytfunktion, på grund av en ospecifik bindning av trombocytfaktor IV.

Men heparin är ett läkemedel inte bara med antikoagulerande egenskaper, det har många andra egenskaper (interaktion med tillväxtfaktorer, reglering av cellproliferation och angiogenes, modulering av proteaser och antiproteaser), vilket gör det till ett intressant ämne för forskning inom området inflammation, allergi och immunologi, interstitiell lungfibros och onkologi. Inandning av heparin ger lokala antiinflammatoriska och antifibrotiska effekter. Dessutom har möjliga effekter beskrivits för att förhindra virusinfektion, inklusive coronaviridae. Den beskriver förmågan hos SARS-CoV-2 S1 RBD att binda heparin. Sådan bindningskapacitet är en viktig förutsättning för forskning relaterad till utvecklingen av SARS-CoV-2 ofraktionerat heparin terapeutisk inhalation. Experimentella studier av inhalerad UFH hos friska försökspersoner visade att doser på mindre än 32 000 IE UFH genom de nedre luftvägarna var säkra. I en prospektiv kohortstudie på unga vuxna fastställde Harenberg att den inhalerade dosen av LMWH måste vara 10 gånger större än den som administrerades subkutant för att uppnå liknande nivåer av anti-faktor Xa-analys.

Med tanke på rollen av koagulopati och inflammation i induktionen av ventilatorinducerad lungskada, förbättrade nebuliserat heparin lungfunktionen hos ventilerade patienter, motsvarande användningen av kortikosteroider. Det har också jämförts med andra interventioner för att stimulera fibrinolysen eller blockera koagulationen för att undertrycka det inflammatoriska svaret och minska lungskador vid akut andnödsyndrom hos vuxna.