Vernevelde heparine bij ernstig acuut respiratoir syndroom COVID-19 (NEBUHEPA)

De noodsituatie van COVID-19 vereist de dringende ontwikkeling van strategieën om de impact van de ziekte op onze bevolking, de verzadiging van het gezondheidssysteem en de sterfte door de ziekte te voorkomen.

Ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) werd voor het eerst gemeld in Wuhan, in de provincie Hubei, China en heeft zich vervolgens verspreid onder de wereldbevolking. Factoren die verband houden met de ontwikkeling van SARS en de mortaliteit ervan zijn onder meer hoge leeftijd, lymfopenie, orgaandisfunctie en bloedingsstoornissen.

Er zijn verschillende manifestaties beschreven (diepveneuze trombose, pulmonale trombo-embolie, digitale ischemie en herseninfarcten), en verschillende mechanismen, zoals de aanwezigheid van antifosfolipide-antilichamen in COVID-19. Er zijn aanwijzingen voor de aanwezigheid van een hypercoaguleerbare toestand bij de meeste sterfgevallen als gevolg van SARS geassocieerd met COVID-19.

Verhoogde plasma-D-dimeerconcentraties zijn een veel voorkomende bevinding en lijken ook een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit te zijn. Deze patiënten en degenen die voldoen aan de criteria voor sepsis-geïnduceerde coagulopathie (SIC) zouden baat hebben bij antistollingstherapie, voornamelijk met heparine met laag molecuulgewicht (LMWH).

Antitrombotische therapieën worden al bijna een eeuw in de klinische praktijk gebruikt. In de klinische praktijk blijven ongefractioneerde heparine (UFH) en heparinederivaten de belangrijkste antitrombotische therapieën die parenteraal worden toegediend.

Heparine bindt zich aan antitrombine III (AT-III), een plasmaglycoproteïne, en in geringe mate ook aan de heparine II-cofactor. Het resultaat van deze binding veroorzaakt een conformatieverandering en een sterke toename van het remmende effect van trombine, dat ongeveer 1000 keer krachtiger wordt dan voorheen. Andere doelen van heparine op coagulatie zijn de remming of verminderde activering van factoren V, VIII en IX en de remming van de trombocytenfunctie als gevolg van een niet-specifieke binding van bloedplaatjesfactor IV.

Heparine is echter niet alleen een geneesmiddel met anticoagulerende eigenschappen, het heeft vele andere eigenschappen (interactie met groeifactoren, regulering van celproliferatie en angiogenese, modulatie van proteasen en antiproteasen), waardoor het een interessant onderwerp van onderzoek is op het gebied van ontsteking, allergie en immunologie, interstitiële longfibrose en oncologie. Inademing van heparine veroorzaakt lokale ontstekingsremmende en antifibrotische effecten. Daarnaast zijn mogelijke effecten beschreven om virale infectie, waaronder coronaviridae, te voorkomen. Het beschrijft het vermogen van SARS-CoV-2 S1 RBD om heparine te binden. Een dergelijke bindingscapaciteit is een belangrijke voorwaarde voor onderzoek met betrekking tot de ontwikkeling van SARS-CoV-2 niet-gefractioneerde heparine therapeutische inhalatie. Experimentele studies van ingeademd UFH bij gezonde proefpersonen toonden aan dat doses van minder dan 32.000 IE UFH via de onderste luchtwegen veilig waren. In een prospectieve cohortstudie bij jonge volwassenen stelde Harenberg vast dat de geïnhaleerde dosis LMWH 10 keer hoger moest zijn dan die subcutaan toegediend om vergelijkbare niveaus van anti-factor Xa-assay te bereiken.

Gezien de rol van coagulopathie en ontsteking bij de inductie van door beademing geïnduceerde longbeschadiging, verbeterde vernevelde heparine de longfunctie bij beademde patiënten, gelijk aan het gebruik van corticosteroïden. Het is ook vergeleken met andere interventies om de fibrinolyse te stimuleren of de stolling te blokkeren om de ontstekingsreactie te onderdrukken en longbeschadiging bij volwassen acuut ademnoodsyndroom te verminderen.