Nebulizovaný heparin u těžkého akutního respiračního syndromu COVID-19 (NEBUHEPA)

Mimořádná situace COVID-19 vyžaduje urychlené vypracování strategií, jak se vyhnout dopadu nemoci na naši populaci, saturaci zdravotního systému a úmrtnosti na nemoc.

Těžký akutní respirační syndrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2) byl poprvé hlášen ve Wuhanu v provincii Hubei v Číně a následně se rozšířil do světové populace. Mezi faktory spojené s rozvojem SARS a jeho mortalitou patří pokročilý věk, lymfopenie, orgánová dysfunkce a krvácivé poruchy.

Byly popsány různé projevy (hluboká žilní trombóza, plicní tromboembolie, digitální ischemie a mozkové infarkty) a různé mechanismy, jako je přítomnost antifosfolipidových protilátek u COVID-19. Existují důkazy o přítomnosti hyperkoagulačního stavu u většiny úmrtí na SARS související s COVID-19.

Zvýšené plazmatické koncentrace D-dimerů jsou běžným nálezem a také se zdá být nezávislým prediktorem mortality. Tito pacienti a ti, kteří splňují kritéria pro sepsí indukovanou koagulopatii (SIC), by měli prospěch z antikoagulační léčby primárně nízkomolekulárním heparinem (LMWH).

Antitrombotické terapie se v klinické praxi používají již téměř století. V klinické praxi zůstávají převládajícími antitrombotickými terapiemi podávanými parenterálně nefrakcionovaný heparin (UFH) a deriváty heparinu.

Heparin se váže na antitrombin III (AT-III), plazmatický glykoprotein a v malé míře také na kofaktor heparinu II. Výsledkem této vazby je konformační změna a silné zvýšení inhibičního účinku trombinu, který se stává přibližně 1000krát silnějším než dříve. Dalšími cíli heparinu při koagulaci jsou inhibice nebo snížená aktivace faktorů V, VIII a IX a inhibice funkce trombocytů v důsledku nespecifické vazby destičkového faktoru IV.

Heparin je však léčivo nejen s antikoagulačními vlastnostmi, má řadu dalších vlastností (interakce s růstovými faktory, regulace buněčné proliferace a angiogeneze, modulace proteáz a antiproteáz), díky čemuž je zajímavým předmětem výzkumu v oblasti zánětů, alergie a imunologie, intersticiální plicní fibróza a onkologie. Inhalace heparinu vyvolává lokální protizánětlivé a antifibrotické účinky. Kromě toho byly popsány možné účinky k prevenci virové infekce, včetně coronaviridae. Byla popsána schopnost SARS-CoV-2 S1 RBD vázat heparin. Taková vazebná kapacita je důležitým předpokladem pro výzkum související s vývojem terapeutické inhalace nefrakcionovaného heparinu SARS-CoV-2 Experimentální studie inhalovaného UFH u zdravých subjektů ukázaly, že dávky nižší než 32 000 IU UFH přes dolní dýchací cesty byly bezpečné. V prospektivní kohortové studii u mladých dospělých Harenberg stanovil, že inhalovaná dávka LMWH musí být 10krát vyšší než dávka podaná subkutánně, aby se dosáhlo podobných hladin testu anti-faktor Xa.

Vzhledem k úloze koagulopatie a zánětu při indukci poškození plic vyvolaného ventilátorem zlepšil nebulizovaný heparin plicní funkce u ventilovaných pacientů, což je ekvivalentní použití kortikosteroidů. Byl také srovnáván s jinými intervencemi ke stimulaci fibrinolýzy nebo blokování koagulace za účelem potlačení zánětlivé reakce a snížení poškození plic u dospělého syndromu akutní respirační tísně.